E3泛素连接酶UBR5通过抑制Nrf2/HO-1通路加重心肌肥厚。

目的：病理性心脏肥厚是心力衰竭的主要驱动因素，治疗选择有限。本研究旨在发现病理性心脏重构的新分子调控因子和治疗靶点。方法：在tac诱导的肥厚小鼠心脏和angii处理的新生大鼠心肌细胞（NRCMs）中，通过qRT-PCR和Western blot方法定量检测UBR5的表达。产生心脏特异性Ubr5基因敲除小鼠和Ubr5过表达的nrcm，以评估肥厚表型（心脏重量/胫骨长度比、超声心动图、胎儿基因表达）。机制研究采用免疫共沉淀法证实UBR5-Nrf2结合，随后采用体外泛素化实验证实k48关联的Nrf2多泛素化。结果：UBR5在肥厚性心脏（TAC小鼠）和Ang ii刺激的nrcm中显著上调。心脏特异性Ubr5 KO可显著减轻tac诱导的肥厚、心功能障碍和胎儿基因再激活。相反，UBR5过表达加重了Ang ii诱导的肥厚。在机制上，UBR5直接结合Nrf2，促进其k48连锁的多泛素化和蛋白酶体降解，从而抑制血红素加氧酶-1 （HO-1）的表达。救援实验证实，HO-1下调消除了Ubr5 KO的保护作用，而Nrf2消融消除了Ubr5介导的促肥厚作用。结论：UBR5通过泛素介导的Nrf2失稳和Nrf2/HO-1细胞保护轴的抑制，驱动病理性心肌肥大。靶向UBR5是治疗病理性心脏肥厚和心力衰竭的一种有前景的治疗策略。