Impact de SRD5A1 sur la sécrétion d’insuline et le métabolisme intracrine du cortisol dans les îlots pancréatiques

Abstract

Introduction

Le métabolisme du cortisol, dont l’enzyme SRD5A1 (5α-réductase) est un acteur, est altéré dans les maladies métaboliques. L’inhibition de SRD5A1 contribue au développement de diabète. Ce travail étudie l’expression pancréatique de SRD5A1 dans les îlots pancréatiques selon le statut métabolique et l’impact de sa surexpression sur la sécrétion d’insuline en réponse au glucose (SIRG).

Matériels et méthodes

Expression de SRD5A1 étudiée dans des îlots de donneurs en état de mort cérébrale par RNAscope (n = 9) et qPCR (n = 93). SIRG évaluée par perfusion de culture primaire d’îlots humains après traitement (24 h) par hydrocortisone (1 μM) ou prednisolone (250 nM) et transfection par ARNm SRD5A1 ou EGFP (n = 5). Mesure des métabolites du cortisol par LC-MS/MS. Étude de l’expression par RNAseq (condition hydrocortisone) et qPCR (hydrocortisone et prednisolone).

Résultats

L’expression de SRD5A1 est corrélée négativement avec l’HbA1c (r = 0,41, p < 0,001) et diminuée dans les îlots de patients diabétiques, particulièrement dans les cellules-β. Sa surexpression augmente les métabolites 5α-réduits du cortisol. L’hydrocortisone et la prednisolone diminuent la SIRG dans les îlots-EGFP. La surexpression de SRD5A1 atténue l’impact de l’hydrocortisone sur la SIRG avec un effet plus modeste sur la prednisolone. L’analyse RNAseq révèle 26 gènes régulés par l’hydrocortisone dans les îlots-EGFP, 69 dans SRD5A1 et 60 communs. La comparaison appariée par donneurs de l’expression de certaines cibles (IL1R, HOMER2, ISL1, HSD11B2, APLN...) est en cours.

Conclusion

Le métabolisme intracrine du cortisol module l’action des glucocorticoïdes dans les îlots. La dégradation du cortisol par SRD5A1 améliore la SIRG. Les voies moléculaires impliquées sont en cours d’analyse.