Les mutations bialléliques de RNF216 dans les hypogonadismes hypogonadotrophiques avec ataxie cérébelleuse et démence sont liés à une dérégulation de l’autophagie

Abstract

Contexte

Certaines formes d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) syndromiques s’accompagnent d’une ataxie cérébelleuse et d’une démence. Les mécanismes neurodégénératifs sont inconnus. Ce phénotype complexe a été associé à des mutations bialléliques du gène RNF216 (Ring Finger protein 216), codant une E3-ubiquitine ligase impliquée dans la dégradation protéique via le protéasome. Certaines cibles de RNF216 sont des régulateurs clés de l’autophagie. Ce processus est essentiel à l’homéostasie cellulaire particulièrement importante dans le cerveau. Nous avons étudié l’impact sur l’autophagie de plusieurs mutations de RNF216 dont une mutation originale portée à l’état homozygote identifiée chez deux frères présentant un HH avec une ataxie et une démence.

Méthode

Étude fonctionnelle in vitro de mutations du gène RNF216 sur la régulation de l’autophagie et mesure de l’impact sur la viabilité des cellules.

Résultats

Les résultats obtenus démontrent une altération nette de la régulation de l’autophagie dans les cellules exprimant l’ensemble des variants de RNF216, mettant en évidence une perte de fonction généralisée liée à ces mutations. Nous montrons que l’altération moléculaire et l’inhibition de l’expression de RNF216 conduisent à la mort cellulaire par un mécanisme indépendant de l’apoptose impliquant l’autophagie comme voie principale.

Discussion

Nos données montrent les effets délétères des variants de RNF216 sur l’autophagie. Le dérèglement de l’autophagie dans le système nerveux central explique la neurodégénérescence progressive et la démence associées aux dysfonctionnements cérébelleux et gonadotropes observés chez les patients présentant des mutations bialléliques du gène RNF216.