Étude du potentiel thérapeutique du diméthylfumarate dans les paragangliomes et phéochromocytomes déficients en SDH : induction de la ferroptose et implications cliniques

Abstract

Les paragangliomes et les phéochromocytomes (PPGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares dont les formes métastatiques sont fréquemment associées à des déficiences héréditaires en succinate déshydrogénase (SDH), une enzyme au carrefour du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire mitochondriale. La ferroptose, une mort cellulaire régulée par le fer et caractérisée par une accumulation létale de peroxydes lipidiques, émerge comme une cible thérapeutique prometteuse dans les PPGL. Le diméthylfumarate (DMF), utilisé comme traitement de la sclérose en plaques, est un activateur de NRF2 impliqué dans la modulation du stress oxydant et suscite un intérêt pour son potentiel à induire la ferroptose.

Nous étudions les mécanismes par lesquels le DMF induit la ferroptose dans des cellules déficientes en Sdh. Nos résultats préliminaires montrent une augmentation des ROS mitochondriaux et de la peroxydation lipidique dans les cellules Sdhb KO, accompagnée d’une dérégulation des niveaux de NAD/NADH et de NADP/NADPH. Le DMF active NRF2, augmentant l’expression des gènes liés à l’homéostasie du glutathion, tout en diminuant les niveaux de glutathion, sensibilisant ainsi les cellules tumorales à la ferroptose. Par ailleurs, le DMF pourrait inhiber l’activité de la glutathion peroxydase 4 (GPX4), enzyme clé contre la peroxydation lipidique, via une interaction avec les résidus cystéine.

Ainsi, en exploitant la sensibilité accrue des cellules déficientes en SDH à la ferroptose, le DMF pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique, en complément à la chirurgie, actuellement seul traitement efficace.