Unerwünschte Wirkungen von Januskinase-Inhibitoren mit Relevanz für den dermatologischen Klinik- und Praxisalltag

IF 3.8 4区 医学 Q1 DERMATOLOGY
Anika Rajput Khokhar, Kamran Ghoreschi, Julia Huynh
{"title":"Unerwünschte Wirkungen von Januskinase-Inhibitoren mit Relevanz für den dermatologischen Klinik- und Praxisalltag","authors":"Anika Rajput Khokhar,&nbsp;Kamran Ghoreschi,&nbsp;Julia Huynh","doi":"10.1111/ddg.15796_g","DOIUrl":null,"url":null,"abstract":"<p>Chronisch entzündliche Erkrankungen werden molekularbiologisch durch unterschiedliche Entzündungskaskaden vermittelt. Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-6 und IL-1 initiieren die Produktion nachgeschalteter Mediatoren, darunter IL-17A und IL-22.<span><sup>1</sup></span> Diese Botenstoffe binden an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle, wobei viele Zytokinrezeptoren den JAK-STAT-Signalweg zur intrazellulären Signalweiterleitung nutzen. Die Rezeptoreinheiten dimerisieren und initiieren so die intrazelluläre Signaltransduktion. Durch die Dimerisierung des Rezeptors werden Januskinasen (JAK) an dessen intrazelluläre Domänen rekrutiert und autophosphoryliert, was eine Konformationsänderung des Rezeptors zur Folge hat. Anschließend übertragen die aktivierten JAK Phosphatgruppen auf STAT-Proteine (<i>signal transducers and activators of transcription</i>). Die nun ebenfalls phosphorylierten STAT werden dadurch aktiviert, dimerisieren und wandern in den Zellkern, um dort als Transkriptionsfaktoren Zielgene zu regulieren.</p><p>Über 50 unterschiedliche Zytokine und Wachstumsfaktoren vermitteln ihre Wirkung über den JAK/STAT-Signalweg. Bei Menschen kommen vier unterschiedliche JAK vor: JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase (TYK) 2. Zytokine binden an ihre jeweiligen Rezeptoren, welche wiederum mit JAK- beziehungsweise TYK-Molekülen assoziieren. Die jeweiligen Zytokin-Rezeptor-Komplexe verwenden entweder zwei JAK2-Moleküle oder verschiedene Kombinationen aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Dabei werden maximal drei verschiedene JAK aktiviert. Durch diese Aktivierung kommt es zur intrazellulären Signaltransduktion mit Transkription von Zielgenen durch STAT-Dimere. So wirkt IL-6 an den Zielzellen beispielsweise über seinen Rezeptorkomplex in Assoziation mit JAK1, JAK2 und TYK2. Je nach Rezeptorkomplex und JAK-Cluster werden spezifische Signale übertragen und bestimmte Effekte in Zielzellen erzeugt (unter anderem Lymphozytenproliferation, Myelopoese oder Erythropoese).</p><p>Therapeutisch blockieren JAKi diese Signalkaskade: Die meisten JAKi binden kompetitiv an der ATP-Bindungstasche der Kinase-Domäne, sodass die Phosphorylierung sowie die weitere Signaltransduktion unterbunden werden. Januskinase-Inhibitoren wirken daher, je nach Zieleinheit der JAK, immunmodulierend, antiproliferativ und entzündungshemmend.</p><p>Die erste Generation von JAK-Inhibitoren (JAKi) war nicht hochselektiv für eine Januskinase: So hat Tofacitinib nicht nur eine hohe Affinität zu JAK3, sondern auch zu JAK1 und JAK2. Durch Weiterentwicklungen sind mittlerweile selektivere JAK-Inhibitoren, zum Beispiel gegen JAK1 erhältlich, die eine spezifischere Hemmung des Zytokinrezeptorspektrums und ein im Vergleich zur ersten Generation von JAKi schmaleres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil erreichen.</p><p>Aktuell sind systemische JAKi insbesondere im interdisziplinären Spektrum von chronisch entzündlichen beziehungsweise autoimmunen Erkrankungen zugelassen: Psoriasis, Psoriasis-Arthritis (PsA), juvenile idiopathische Arthritis (JIA), Spondyloarthritis ankylosans (SpA), Colitis ulcerosa (CU), atopische Dermatitis (AD) und Alopecia areata (Tabelle 1).</p><p>Bisher werden lediglich Ruxolitinib und Fedratinib als zugelassene JAKi auch zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen eingesetzt. Ruxolitinib kann nach Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) in der EU topisch zur Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo eingesetzt werden. In den USA ist das Präparat auch zur Therapie der AD ab 12 Jahren zugelassen. Nach Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeit in der 2024 publizierten Phase-III-Studie wurde der pan-JAKi Delgocitinib zur topischen Therapie des moderaten bis schweren chronischen Handekzems durch die EMA zugelassen.<span><sup>5</sup></span></p><p>Hinsichtlich der Pharmakokinetik werden JAKi nach oraler Applikation schnell und nahrungsunabhängig resorbiert: 30–60 Minuten nach oraler Verabreichung erreichen JAKi wie Tofacitinib oder Baricitinib ihre maximale Plasmakonzentration; die neueren JAKi binnen 4 Stunden.<span><sup>2</sup></span> Je nach Präparat werden JAKi teils hepatisch, teils renal eliminiert. Eine entsprechende Prüfung von Medikamenteninteraktionen oder Anpassung an die aktuelle Nierenfunktion ist bei Verordnung daher notwendig. Januskinase-Inhibitoren mit vorwiegend hepatischer Metabolisierung weisen eine kurze Halbwertszeit von circa 3 Stunden auf, so dass eine zweimalige Gabe pro Tag erforderlich ist. Januskinase-Inhibitoren mit primär renaler Elimination weisen längere Halbwertszeiten auf, meist um 9–14 Stunden, sodass eine einmal tägliche Einnahme ausreichend ist.<span><sup>6</sup></span></p><p>Aufgrund ihres raschen Wirkeintritts und ihrer kurzen Halbwertszeit – im Vergleich zu anderen systemischen Therapeutika – sind JAK-Inhibitoren durch die tägliche orale Einnahme bei akuten Nebenwirkungen gut steuerbar. Prinzipiell eignen sie sich daher auch für eine intermittierende (off-label) Therapie, etwa bei Patienten mit atopischer Dermatitis und saisonal begrenzten Beschwerden. Die orale Applikation und kurze Halbwertszeit bei Nebenwirkungen wie akuten Infektionen macht JAKi für Patienten sehr attraktiv.<span><sup>7</sup></span> Zudem können mit Upadacitinib, Baricitinib und Abrocitinib jeweils, je nach klinisch individueller Ausprägung sowie Risikoprofil, zwei unterschiedliche Dosierungen angewendet werden.</p><p>Sowohl die systemische als auch die topische Anwendung von JAKi sind mit vermehrtem Auftreten akneiformer Hautveränderungen assoziiert (Abbildung 1). In einer rezenten Metaanalyse mit über 10 000 eingeschlossenen Probanden berichteten 6,2% der Anwender von JAKi ein unerwünschtes Auftreten von Akne gegenüber 1,3% in der Kontrollgruppe.<span><sup>9</sup></span> Bei Anwendern von Abrocitinib und Upadacitinib schienen höhere Dosen zudem häufiger akneiforme Läsionen hervorzurufen (&lt; 2% bei 100 mg Abrocitinib vs. 4,7–5,8% bei 200 mg; 1,5% bei 15 mg Upadacitinib vs. 3,6% bei 30 mg).<span><sup>10</sup></span> Bei der Mehrheit der Patienten sind Stirn und Wangen betroffen. In der Literatur wird – insbesondere bei Fehlen von Komedonen – die Einordnung der Hautveränderungen als der Rosazea ähnelnd diskutiert.<span><sup>11</sup></span></p><p>Auch topische JAKi verursachten in bisherigen Studien zur AD oder Vitiligo in bis zu 6% der Fälle einen akneiformen Hautausschlag an den Auftragungsorten. Zudem berichteten knapp 6% der Anwender über lokal begrenzten Pruritus.</p><p>Zu den am häufigsten gemeldeten Infektionen bei etwa 5% der dermatologischen Patienten unter JAKi gehören Infektionen der oberen Atemwege. Die Inzidenzrate in verschiedenen klinischen Studien zu Abrocitinib und Upadacitinib bei Patienten mit AD lag bei 7%–9% beziehungsweise 6%–13%, verglichen mit 4%–5% beziehungsweise 4%–7% bei der Placebogruppe.<span><sup>14</sup></span></p><p>Infekte der oberen Atemwege oder auch des Urogenitaltrakts sind jedoch unspezifisch und finden sich bei allen immunmodulatorischen Therapien. Bei Patienten mit AD, die Upadacitinib oder Abrocitinib erhielten, wurden häufiger Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen beziehungsweise Reaktivierungen detektiert (2,1%–8,5% bei Upadacitinib vs. 0,4%–1,9% bei Placebo; 1%–2% bei Abrocitinib vs. 0% bei Placebo).<span><sup>14-17</sup></span></p><p>Eine Reaktivierung von VZV als Herpes-zoster-Infektion trat unter Upadacitinib im Nachbeobachtungszeitraum über 52 Wochen bei bis zu 5,6% der Patienten mit 30 mg täglich und bei bis zu 3,7% der Patienten mit täglicher Einnahme von 15 mg auf.<span><sup>15</sup></span> Eine Herpes-zoster-Impfung, die in Deutschland ab dem 50. Lebensjahr bei bestimmten Grunderkrankungen erstattungsfähig ist, sollte daher vor Einleitung einer JAKi-Therapie nachdrücklich empfohlen werden. Der Einfluss von JAKi auf die Signalwege von Interferonen und anderen antiviralen Zytokinen erklärt das vermehrte Auftreten von VZV-Reaktivierungen.</p><p>Bei Patienten mit latenter Tuberkulose (TB) wurde über eine Reaktivierung bisher weder bei mit Abrocitinib noch bei mit Upadacitinib behandelten Patienten in den 12- beziehungsweise 16-wöchigen Studienzeiträumen berichtet. Die Patienten müssen jedoch vor Therapieeinleitung ein TB-Screening erhalten (<i>Interferon-Gamma-Release Assay</i>, IGRA). Bei einer aktiven TB darf verständlicherweise keine Therapie mit JAKi erfolgen. Bei einer zuvor unbehandelten, latenten TB sollte vor Einleitung der Therapie eine Chemoprävention begonnen werden (Tabelle 2). Die Röntgenuntersuchung des Thorax wird laut aktueller Fachinformationen nicht im Standard-Screening gefordert, hilft jedoch zur weiteren diagnostischen Abklärung bei positivem IGRA.</p><p>Das Risiko einer schweren Infektion, die beispielsweise zur Hospitalisation führt, wird häufig als das wichtigste Sicherheitsergebnis bei Studien mit Immuntherapeutika angesehen. Hierzu gehören etwa Pneumonien, Herpangina und Eczema herpeticatum. Die absoluten Ereignisraten für schwere Infektionen waren niedrig (zwei bis vier Ereignisse pro 100 Personenjahre Nachbeobachtungszeit) in den JAK1-Studien und entsprechen in etwa denen von TNF-Inhibitoren. Ausnahmen hiervon sind jedoch Reaktivierungen von latenten Viren, wie VZV, HSV und Cytomegalievirus.<span><sup>14</sup></span></p><p>Hinsichtlich des Lipidprofils können die systemischen JAKi Abrocitinib, Baricitinib, Tofacitinib und Filgotinib in den empfohlenen Dosierungen zu einem Anstieg der HDL- und LDL-Werte führen. Dies betrifft bis zu vier von zehn Patienten und erfordert entsprechendes leitliniengerechtes Management der Hyperlipidämie.<span><sup>10, 19</sup></span> Ob hierdurch ein langfristig erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht, ist aufgrund der fehlenden Datenlage noch unklar.</p><p>In der <i>ORAL-Surveillance-Studie</i>, einer der ersten Sicherheitsstudien zu JAK-Inhibitoren, wurde für Tofacitinib (2 x 5 mg bzw. 2 x 10 mg täglich) im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse beschrieben.<span><sup>14</sup></span> Die zugrunde liegende molekulare Pathophysiologie ist bislang unklar. Zu beachten ist, dass in der ORAL-Surveillance-Studie Patienten mit bereits bestehendem kardiovaskulärem Risiko eingeschlossen wurden.</p><p>Weiterführende Beobachtungsstudien und Analysen konnten bisher das bei rheumatologischen Indikationen beobachtete erhöhte kardiovaskuläre Risiko von JAKi im dermatologischen Kontext nicht bestätigen, sodass die Datenlage hierzu aktuell unzureichend bleibt.<span><sup>14</sup></span></p><p>In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 35 randomisierten klinischen Studien mit über 20 000 Patienten mit dermatologischen Erkrankungen fanden Ingrassia et al. kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (<i>major adverse cardiac events</i>, MACE), venöse Thromboembolien (VTE) oder die Gesamtmortalität unter JAK-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo oder einem aktiven Vergleichsmedikament.<span><sup>9</sup></span> Auch unter JAKi-Anwendern mit AD wurden gegenüber Vergleichspräparaten nur selten Fälle von MACE berichtet.<span><sup>15</sup></span> Eine weitere Übersichtsarbeit mit über 450 000 Patienten aus Kohorten und randomisierten klinischen Studien ergab weder eine signifikante Assoziation von AD mit dem Auftreten von VTE noch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von VTE bei Teilnehmern mit AD, die JAKi erhielten.<span><sup>20</sup></span></p><p>Insbesondere JAK2 ist an pleiotropen Signalkaskaden beteiligt, die wesentlich zur Aufrechterhaltung einer gesunden Hämatopoese beitragen. Dies zeigt sich eindrücklich in Tierversuchen: JAK2-defiziente Mäuse sterben bereits in utero infolge eines Knochenmarkversagens.<span><sup>22</sup></span> Januskinase 2 wird durch verschiedene Zytokine aktiviert, die unterschiedliche hämatopoetische Prozesse im Knochenmark steuern – darunter die Granulopoese (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, IL-3, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), Erythropoese (Erythropoietin), Thrombopoese (Thrombopoietin) und Eosinopoese (IL-5).<span><sup>23</sup></span> Im pathologischen Kontext von myeloproliferativen Erkrankungen, wie Polycythaemia vera, liegt oft eine Gain-of-Function-Mutation im <i>JAK2</i>-Gen zugrunde.<span><sup>24</sup></span></p><p>So wird für die Behandlung von <i>JAK2</i>-mutierten Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen die medikamentöse Hemmung von JAK2 mit Ruxolitinib, Fedratinib und Momelotinib genutzt. Bei anderen Patientenkollektiven ohne <i>JAK2</i>-Mutation kann jedoch eine Zytopenie als dosisabhängige Nebenwirkung von JAKi der ersten Generation auftreten.<span><sup>25-27</sup></span></p><p>Eine langfristige Suppression des JAK/STAT-Signalwegs mag aus mechanistischer Perspektive das Risiko für Malignome erhöhen, da Typ-I- und Typ-II-Interferone eine wichtige Rolle in der antitumoralen Kontrolle des Immunsystems spielen. Auf der anderen Seite ist der JAK/STAT-Signalweg auch bei Zellüberleben und Proliferation von Bedeutung, so dass die Konsequenzen in Tumoren unterschiedlich ausfallen können. Hier sind weitere Untersuchungen und langjährige Beobachtungsdaten erforderlich.</p><p>Besonders auffällig war eine erhöhte Inzidenz von Bronchialkarzinomen und Lymphomen in der Tofacitinib-Gruppe im Vergleich zur mit TNF-Inhibitoren behandelten RA-Kontrollgruppe (<i>Hazard Ratio</i> 1,48). In diesem Zusammenhang sollte bedacht werden, dass bei Patienten mit RA eine erhöhte Inzidenz von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Normalbevölkerung bekannt ist.<span><sup>29</sup></span> Eine stratifizierte <i>Post-hoc</i>-Analyse zeigte zudem, dass das vermehrte Auftreten von Malignomen unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ausschließlich in der Hochrisikogruppe beobachtet wurde (Alter über 65 Jahre, aktive oder ehemalige Langzeitraucher), nicht jedoch in der Niedrigrisikogruppe.<span><sup>30</sup></span> In der Analyse wurde nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) nicht untersucht.<span><sup>31</sup></span></p><p>Patienten mit Organtransplantation, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wiesen ein höheres Risiko für lymphoproliferative Malignome auf. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in den Studien höhere Tofacitinib-Dosen verwendet wurden als die von der EMA für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassene Dosis und dass die Patienten zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva behandelt wurden.<span><sup>27</sup></span></p><p>Die Raten melanozytärer als auch nichtmelanozytärer Hautkrebse scheinen unter JAKi erhöht zu sein: In den 5-Jahres-Beobachtungszeiträumen traten bei Patienten mit RA unter Upadacitinib fünfmal so viele NMSC wie unter Adalimumab auf (0,5 vs. 0,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).<span><sup>32, 33</sup></span> Eine Analyse der Arzneimittelsicherheitsdatenbank der Weltgesundheitsorganisation meldete ein positives Disproportionalitätssignal – also einen Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen Arzneimittel und unerwünschtem Ereignis – für verschiedene maligne Hauttumoren unter JAKi. Bei Plattenepithelkarzinomen wurden entsprechende Signale für Ruxolitinib (IC<sub>025</sub> = 3,92) und Tofacitinib (IC<sub>025</sub> = 0,82) registriert. Für Melanome ergaben sich Signale bei Ruxolitinib (IC<sub>025</sub> = 0,81) und Tofacitinib (IC<sub>025</sub> = 0,74). Beim Merkelzellkarzinom zeigten sich positive Disproportionalitätssignale unter Ruxolitinib (IC<sub>025</sub> = 4,00), Tofacitinib (IC<sub>025</sub> = 1,01) und Baricitinib (IC<sub>025</sub> = 0,53). Darüber hinaus war das Merkelzellkarzinom als grundsätzlich seltene Erkrankung in der gemeldeten Stichprobe besonders stark vertreten und wurde bei allen untersuchten JAKi mit einem signifikanten Disproportionalitätssignal in Verbindung gebracht.<span><sup>34, 35</sup></span> Eine weitere epidemiologische Studie basierend auf dem <i>US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System</i> (FAERS) bestätigte eine positive Assoziation von Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib mit bösartigen Hauttumoren. Im Speziellen wurde eine signifikante Assoziation von neuroendokrinen Hauttumoren mit Ruxolitinib sowie Plattenepithelkarzinom der Haut mit Upadacitinib berichtet.<span><sup>36</sup></span> Ein mögliches Risiko von JAKi für die Photokarzinogenese der Haut muss noch geklärt werden.</p><p>Auf Basis von Tierversuchen bergen JAKi in der Schwangerschaft teratogene Effekte. Genetisch manipulierte Mäuse mit funktionellen JAK1- oder JAK2-Defizienzen sind nicht überlebensfähig. Auch sind beim Menschen keine kompletten Loss-of-Function-Mutationen von JAK1 oder JAK2 bisher beschrieben.<span><sup>39</sup></span></p><p>Es wird angenommen, dass JAKi die Plazentaschranke bereits zu Beginn der Schwangerschaft passieren können. In Tierstudien zeigte Tofacitinib teratogene und fetozide Wirkungen, wenn es in Dosierungen oberhalb der für den Menschen zugelassenen Menge verabreicht wurde. Experimentell wurde Tofacitinib in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.<span><sup>40</sup></span> Umfangreichere Humanstudien zur Sicherheit von JAKi während der Schwangerschaft oder Stillzeit fehlen bisher, sodass ihre Anwendung bei diesen Patientinnen unbedingt vermieden werden sollte.<span><sup>27</sup></span> Frauen im gebärfähigen Alter müssen aufgrund der aktuellen Datenlage aufgefordert werden, eine zuverlässige Kontrazeption durchzuführen, wenn die Einnahme von JAKi geplant ist. Auch bis 1–4 Wochen nach der letzten Dosis ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.</p><p>Bezüglich der männlichen Fertilität wurden unter Filgotinib verringerte Fertilität, eingeschränkte Spermatogenese und histopathologische Veränderungen männlicher Fortpflanzungsorgane beobachtet, die dosisabhängig irreversibel waren. Zwei randomisierte kontrollierte Humanstudien (MANTA und MANTA-RAY) deuten jedoch darauf hin, dass die tägliche Gabe von 200 mg Filgotinib über einen Zeitraum von 13 Wochen keinen messbaren Einfluss auf Spermaparameter oder Sexualhormone bei Männern mit aktiver chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder entzündlich-rheumatischen Erkrankungen hat.<span><sup>41</sup></span> Das potenzielle Risiko einer verringerten Fertilität oder Infertilität unter Filgotinib sollte daher vor Behandlungsbeginn mit männlichen Patienten besprochen werden.</p><p>Ein interdisziplinäres Expertengremium aus Ärzten und Patientenvertretern überprüfte kürzlich die Daten der ORAL-Surveillance-Studie zu Tofacitinib sowie Beobachtungsdaten zu Baricitinib. Auf Basis der vorliegenden Daten kamen die Experten zu dem Schluss, dass die beschriebenen Risiken für alle Januskinase-Inhibitoren mit zugelassener Indikation bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen gelten. Auf Basis dieser Übersicht sprach das <i>Pharmacovigilance Risk Assessment Committee</i> (PRAC) der EMA spezielle Empfehlungen zur Minimierung des Risikos schwerer Nebenwirkungen von JAKi bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen aus.<span><sup>46</sup></span> Zum Zeitpunkt der veröffentlichten PRAC-Empfehlungen war der TYK2-Inhibitor Deucravacitinib noch nicht zugelassen und daher nicht Teil des Bewertungsverfahrens. Im klinischen Alltag sollte sein Sicherheitsprofil dennoch berücksichtigt werden – auch wenn es sich als Pseudokinase-Inhibitor von den bisherigen JAKi durch ein anderes Risikoprofil unterscheidet.<span><sup>46</sup></span></p><p>Aufgrund der gelisteten Nebenwirkungen sollen JAKi bei gefährdeten Patientengruppen nur dann angewendet werden, wenn eine Behandlungsalternative fehlt. Zum diesem Klientel gehören Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Herz-Kreislauf-Probleme (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall), Patienten, die rauchen oder in der Vergangenheit lange geraucht haben sowie Patienten mit erhöhtem Risiko für Krebs oder VTE. Erwähnenswert ist, dass in der ORAL-Surveillance-Studie zu Tofacitinib – die als Grundlage für die genannten Empfehlungen diente – ein kardiovaskulärer Risikofaktor als Einschlusskriterium erforderlich war. Besonders im Studienarm mit einer Dosierung von 2 x 10 mg täglich wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt.<span><sup>14, 47</sup></span></p><p>Patienten, die nicht zur oben genannten Hochrisikogruppe gehören, aber Risikofaktoren für venöse Thromboembolien, Malignome oder schwere kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, sollten nach Möglichkeit eine reduzierte Dosis erhalten.</p><p>Januskinase-Inhibitoren sind <i>small molecules</i>, die aktuell bei einigen entzündlichen dermatologischen Krankheitsbildern sehr erfolgreich eingesetzt werden. Die Zahl der dermatologischen Indikationen und der behandelten Patienten wird in Zukunft deutlich zunehmen.<span><sup>54</sup></span></p><p>Aufgrund des nicht zu vernachlässigenden Sicherheitsprofils sind transparente Aufklärung der Patienten, gründliche Therapievorbereitung als auch adäquates Monitoring von Nebenwirkungen im Therapieverlauf unerlässlich. Auch die Abfrage der bereits jetzt empfohlenen Kriterien und Impfungen sollte schriftlich dokumentiert werden. Generell sollte auch der Impfstatus – nicht nur von VZV – vor Therapieeinleitung geprüft und aktualisiert werden. Die Evaluation der Langzeitsicherheit wird erst nach umfangreichen Langzeitstudien möglich sein. Mögliche Risiken bei Langzeitbehandlungen von Erwachsenen und Kindern mit JAKi sind derzeit nicht sichtbar.</p><p>Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.</p><p>A.R.K. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Vorträge von Recordati Rare Diseases Germany erhalten zu haben. J.H. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Beratung und/oder Vorträge und/oder Sponsoring von MSD und Kyowa Kirin erhalten zu haben. K.G. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Beratungen und/oder Vorträge und/oder Sponsoring wissenschaftlicher Projekte und/oder eine Mitwirkung als Studienarzt in klinischen Studien von beziehungsweise für folgende, für diese Arbeit relevante Firmen erhalten zu haben: AbbVie, Bristol Myers Squibb, LEO Pharma, Lilly, Pfizer, Incyte.</p><p>Liebe Leserinnen und Leser, der Einsendeschluss an die DDA fur diese Ausgabe ist der 30. November 2025.</p><p>Die richtige Lösung zum Thema Supportive Schmerztherapie in der Dermatologie in Heft 06/2025 ist: 1a, 2c, 3e, 4d, 5a, 6a, 7c, 8c, 9c, 10e</p><p>Bitte verwenden Sie fur Ihre Einsendung das aktuelle Formblatt auf der folgenden Seite oder aber geben Sie Ihre Lösung online unter http://jddg.akademie-dda.de ein.</p>","PeriodicalId":14758,"journal":{"name":"Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft","volume":"23 9","pages":"1127-1142"},"PeriodicalIF":3.8000,"publicationDate":"2025-09-15","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ddg.15796_g","citationCount":"0","resultStr":null,"platform":"Semanticscholar","paperid":null,"PeriodicalName":"Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft","FirstCategoryId":"3","ListUrlMain":"https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ddg.15796_g","RegionNum":4,"RegionCategory":"医学","ArticlePicture":[],"TitleCN":null,"AbstractTextCN":null,"PMCID":null,"EPubDate":"","PubModel":"","JCR":"Q1","JCRName":"DERMATOLOGY","Score":null,"Total":0}
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Abstract

Chronisch entzündliche Erkrankungen werden molekularbiologisch durch unterschiedliche Entzündungskaskaden vermittelt. Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-6 und IL-1 initiieren die Produktion nachgeschalteter Mediatoren, darunter IL-17A und IL-22.1 Diese Botenstoffe binden an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle, wobei viele Zytokinrezeptoren den JAK-STAT-Signalweg zur intrazellulären Signalweiterleitung nutzen. Die Rezeptoreinheiten dimerisieren und initiieren so die intrazelluläre Signaltransduktion. Durch die Dimerisierung des Rezeptors werden Januskinasen (JAK) an dessen intrazelluläre Domänen rekrutiert und autophosphoryliert, was eine Konformationsänderung des Rezeptors zur Folge hat. Anschließend übertragen die aktivierten JAK Phosphatgruppen auf STAT-Proteine (signal transducers and activators of transcription). Die nun ebenfalls phosphorylierten STAT werden dadurch aktiviert, dimerisieren und wandern in den Zellkern, um dort als Transkriptionsfaktoren Zielgene zu regulieren.

Über 50 unterschiedliche Zytokine und Wachstumsfaktoren vermitteln ihre Wirkung über den JAK/STAT-Signalweg. Bei Menschen kommen vier unterschiedliche JAK vor: JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase (TYK) 2. Zytokine binden an ihre jeweiligen Rezeptoren, welche wiederum mit JAK- beziehungsweise TYK-Molekülen assoziieren. Die jeweiligen Zytokin-Rezeptor-Komplexe verwenden entweder zwei JAK2-Moleküle oder verschiedene Kombinationen aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Dabei werden maximal drei verschiedene JAK aktiviert. Durch diese Aktivierung kommt es zur intrazellulären Signaltransduktion mit Transkription von Zielgenen durch STAT-Dimere. So wirkt IL-6 an den Zielzellen beispielsweise über seinen Rezeptorkomplex in Assoziation mit JAK1, JAK2 und TYK2. Je nach Rezeptorkomplex und JAK-Cluster werden spezifische Signale übertragen und bestimmte Effekte in Zielzellen erzeugt (unter anderem Lymphozytenproliferation, Myelopoese oder Erythropoese).

Therapeutisch blockieren JAKi diese Signalkaskade: Die meisten JAKi binden kompetitiv an der ATP-Bindungstasche der Kinase-Domäne, sodass die Phosphorylierung sowie die weitere Signaltransduktion unterbunden werden. Januskinase-Inhibitoren wirken daher, je nach Zieleinheit der JAK, immunmodulierend, antiproliferativ und entzündungshemmend.

Die erste Generation von JAK-Inhibitoren (JAKi) war nicht hochselektiv für eine Januskinase: So hat Tofacitinib nicht nur eine hohe Affinität zu JAK3, sondern auch zu JAK1 und JAK2. Durch Weiterentwicklungen sind mittlerweile selektivere JAK-Inhibitoren, zum Beispiel gegen JAK1 erhältlich, die eine spezifischere Hemmung des Zytokinrezeptorspektrums und ein im Vergleich zur ersten Generation von JAKi schmaleres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil erreichen.

Aktuell sind systemische JAKi insbesondere im interdisziplinären Spektrum von chronisch entzündlichen beziehungsweise autoimmunen Erkrankungen zugelassen: Psoriasis, Psoriasis-Arthritis (PsA), juvenile idiopathische Arthritis (JIA), Spondyloarthritis ankylosans (SpA), Colitis ulcerosa (CU), atopische Dermatitis (AD) und Alopecia areata (Tabelle 1).

Bisher werden lediglich Ruxolitinib und Fedratinib als zugelassene JAKi auch zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen eingesetzt. Ruxolitinib kann nach Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) in der EU topisch zur Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo eingesetzt werden. In den USA ist das Präparat auch zur Therapie der AD ab 12 Jahren zugelassen. Nach Bestätigung der Sicherheit und Wirksamkeit in der 2024 publizierten Phase-III-Studie wurde der pan-JAKi Delgocitinib zur topischen Therapie des moderaten bis schweren chronischen Handekzems durch die EMA zugelassen.5

Hinsichtlich der Pharmakokinetik werden JAKi nach oraler Applikation schnell und nahrungsunabhängig resorbiert: 30–60 Minuten nach oraler Verabreichung erreichen JAKi wie Tofacitinib oder Baricitinib ihre maximale Plasmakonzentration; die neueren JAKi binnen 4 Stunden.2 Je nach Präparat werden JAKi teils hepatisch, teils renal eliminiert. Eine entsprechende Prüfung von Medikamenteninteraktionen oder Anpassung an die aktuelle Nierenfunktion ist bei Verordnung daher notwendig. Januskinase-Inhibitoren mit vorwiegend hepatischer Metabolisierung weisen eine kurze Halbwertszeit von circa 3 Stunden auf, so dass eine zweimalige Gabe pro Tag erforderlich ist. Januskinase-Inhibitoren mit primär renaler Elimination weisen längere Halbwertszeiten auf, meist um 9–14 Stunden, sodass eine einmal tägliche Einnahme ausreichend ist.6

Aufgrund ihres raschen Wirkeintritts und ihrer kurzen Halbwertszeit – im Vergleich zu anderen systemischen Therapeutika – sind JAK-Inhibitoren durch die tägliche orale Einnahme bei akuten Nebenwirkungen gut steuerbar. Prinzipiell eignen sie sich daher auch für eine intermittierende (off-label) Therapie, etwa bei Patienten mit atopischer Dermatitis und saisonal begrenzten Beschwerden. Die orale Applikation und kurze Halbwertszeit bei Nebenwirkungen wie akuten Infektionen macht JAKi für Patienten sehr attraktiv.7 Zudem können mit Upadacitinib, Baricitinib und Abrocitinib jeweils, je nach klinisch individueller Ausprägung sowie Risikoprofil, zwei unterschiedliche Dosierungen angewendet werden.

Sowohl die systemische als auch die topische Anwendung von JAKi sind mit vermehrtem Auftreten akneiformer Hautveränderungen assoziiert (Abbildung 1). In einer rezenten Metaanalyse mit über 10 000 eingeschlossenen Probanden berichteten 6,2% der Anwender von JAKi ein unerwünschtes Auftreten von Akne gegenüber 1,3% in der Kontrollgruppe.9 Bei Anwendern von Abrocitinib und Upadacitinib schienen höhere Dosen zudem häufiger akneiforme Läsionen hervorzurufen (< 2% bei 100 mg Abrocitinib vs. 4,7–5,8% bei 200 mg; 1,5% bei 15 mg Upadacitinib vs. 3,6% bei 30 mg).10 Bei der Mehrheit der Patienten sind Stirn und Wangen betroffen. In der Literatur wird – insbesondere bei Fehlen von Komedonen – die Einordnung der Hautveränderungen als der Rosazea ähnelnd diskutiert.11

Auch topische JAKi verursachten in bisherigen Studien zur AD oder Vitiligo in bis zu 6% der Fälle einen akneiformen Hautausschlag an den Auftragungsorten. Zudem berichteten knapp 6% der Anwender über lokal begrenzten Pruritus.

Zu den am häufigsten gemeldeten Infektionen bei etwa 5% der dermatologischen Patienten unter JAKi gehören Infektionen der oberen Atemwege. Die Inzidenzrate in verschiedenen klinischen Studien zu Abrocitinib und Upadacitinib bei Patienten mit AD lag bei 7%–9% beziehungsweise 6%–13%, verglichen mit 4%–5% beziehungsweise 4%–7% bei der Placebogruppe.14

Infekte der oberen Atemwege oder auch des Urogenitaltrakts sind jedoch unspezifisch und finden sich bei allen immunmodulatorischen Therapien. Bei Patienten mit AD, die Upadacitinib oder Abrocitinib erhielten, wurden häufiger Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen beziehungsweise Reaktivierungen detektiert (2,1%–8,5% bei Upadacitinib vs. 0,4%–1,9% bei Placebo; 1%–2% bei Abrocitinib vs. 0% bei Placebo).14-17

Eine Reaktivierung von VZV als Herpes-zoster-Infektion trat unter Upadacitinib im Nachbeobachtungszeitraum über 52 Wochen bei bis zu 5,6% der Patienten mit 30 mg täglich und bei bis zu 3,7% der Patienten mit täglicher Einnahme von 15 mg auf.15 Eine Herpes-zoster-Impfung, die in Deutschland ab dem 50. Lebensjahr bei bestimmten Grunderkrankungen erstattungsfähig ist, sollte daher vor Einleitung einer JAKi-Therapie nachdrücklich empfohlen werden. Der Einfluss von JAKi auf die Signalwege von Interferonen und anderen antiviralen Zytokinen erklärt das vermehrte Auftreten von VZV-Reaktivierungen.

Bei Patienten mit latenter Tuberkulose (TB) wurde über eine Reaktivierung bisher weder bei mit Abrocitinib noch bei mit Upadacitinib behandelten Patienten in den 12- beziehungsweise 16-wöchigen Studienzeiträumen berichtet. Die Patienten müssen jedoch vor Therapieeinleitung ein TB-Screening erhalten (Interferon-Gamma-Release Assay, IGRA). Bei einer aktiven TB darf verständlicherweise keine Therapie mit JAKi erfolgen. Bei einer zuvor unbehandelten, latenten TB sollte vor Einleitung der Therapie eine Chemoprävention begonnen werden (Tabelle 2). Die Röntgenuntersuchung des Thorax wird laut aktueller Fachinformationen nicht im Standard-Screening gefordert, hilft jedoch zur weiteren diagnostischen Abklärung bei positivem IGRA.

Das Risiko einer schweren Infektion, die beispielsweise zur Hospitalisation führt, wird häufig als das wichtigste Sicherheitsergebnis bei Studien mit Immuntherapeutika angesehen. Hierzu gehören etwa Pneumonien, Herpangina und Eczema herpeticatum. Die absoluten Ereignisraten für schwere Infektionen waren niedrig (zwei bis vier Ereignisse pro 100 Personenjahre Nachbeobachtungszeit) in den JAK1-Studien und entsprechen in etwa denen von TNF-Inhibitoren. Ausnahmen hiervon sind jedoch Reaktivierungen von latenten Viren, wie VZV, HSV und Cytomegalievirus.14

Hinsichtlich des Lipidprofils können die systemischen JAKi Abrocitinib, Baricitinib, Tofacitinib und Filgotinib in den empfohlenen Dosierungen zu einem Anstieg der HDL- und LDL-Werte führen. Dies betrifft bis zu vier von zehn Patienten und erfordert entsprechendes leitliniengerechtes Management der Hyperlipidämie.10, 19 Ob hierdurch ein langfristig erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht, ist aufgrund der fehlenden Datenlage noch unklar.

In der ORAL-Surveillance-Studie, einer der ersten Sicherheitsstudien zu JAK-Inhibitoren, wurde für Tofacitinib (2 x 5 mg bzw. 2 x 10 mg täglich) im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse beschrieben.14 Die zugrunde liegende molekulare Pathophysiologie ist bislang unklar. Zu beachten ist, dass in der ORAL-Surveillance-Studie Patienten mit bereits bestehendem kardiovaskulärem Risiko eingeschlossen wurden.

Weiterführende Beobachtungsstudien und Analysen konnten bisher das bei rheumatologischen Indikationen beobachtete erhöhte kardiovaskuläre Risiko von JAKi im dermatologischen Kontext nicht bestätigen, sodass die Datenlage hierzu aktuell unzureichend bleibt.14

In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 35 randomisierten klinischen Studien mit über 20 000 Patienten mit dermatologischen Erkrankungen fanden Ingrassia et al. kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (major adverse cardiac events, MACE), venöse Thromboembolien (VTE) oder die Gesamtmortalität unter JAK-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo oder einem aktiven Vergleichsmedikament.9 Auch unter JAKi-Anwendern mit AD wurden gegenüber Vergleichspräparaten nur selten Fälle von MACE berichtet.15 Eine weitere Übersichtsarbeit mit über 450 000 Patienten aus Kohorten und randomisierten klinischen Studien ergab weder eine signifikante Assoziation von AD mit dem Auftreten von VTE noch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von VTE bei Teilnehmern mit AD, die JAKi erhielten.20

Insbesondere JAK2 ist an pleiotropen Signalkaskaden beteiligt, die wesentlich zur Aufrechterhaltung einer gesunden Hämatopoese beitragen. Dies zeigt sich eindrücklich in Tierversuchen: JAK2-defiziente Mäuse sterben bereits in utero infolge eines Knochenmarkversagens.22 Januskinase 2 wird durch verschiedene Zytokine aktiviert, die unterschiedliche hämatopoetische Prozesse im Knochenmark steuern – darunter die Granulopoese (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, IL-3, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), Erythropoese (Erythropoietin), Thrombopoese (Thrombopoietin) und Eosinopoese (IL-5).23 Im pathologischen Kontext von myeloproliferativen Erkrankungen, wie Polycythaemia vera, liegt oft eine Gain-of-Function-Mutation im JAK2-Gen zugrunde.24

So wird für die Behandlung von JAK2-mutierten Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen die medikamentöse Hemmung von JAK2 mit Ruxolitinib, Fedratinib und Momelotinib genutzt. Bei anderen Patientenkollektiven ohne JAK2-Mutation kann jedoch eine Zytopenie als dosisabhängige Nebenwirkung von JAKi der ersten Generation auftreten.25-27

Eine langfristige Suppression des JAK/STAT-Signalwegs mag aus mechanistischer Perspektive das Risiko für Malignome erhöhen, da Typ-I- und Typ-II-Interferone eine wichtige Rolle in der antitumoralen Kontrolle des Immunsystems spielen. Auf der anderen Seite ist der JAK/STAT-Signalweg auch bei Zellüberleben und Proliferation von Bedeutung, so dass die Konsequenzen in Tumoren unterschiedlich ausfallen können. Hier sind weitere Untersuchungen und langjährige Beobachtungsdaten erforderlich.

Besonders auffällig war eine erhöhte Inzidenz von Bronchialkarzinomen und Lymphomen in der Tofacitinib-Gruppe im Vergleich zur mit TNF-Inhibitoren behandelten RA-Kontrollgruppe (Hazard Ratio 1,48). In diesem Zusammenhang sollte bedacht werden, dass bei Patienten mit RA eine erhöhte Inzidenz von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Normalbevölkerung bekannt ist.29 Eine stratifizierte Post-hoc-Analyse zeigte zudem, dass das vermehrte Auftreten von Malignomen unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ausschließlich in der Hochrisikogruppe beobachtet wurde (Alter über 65 Jahre, aktive oder ehemalige Langzeitraucher), nicht jedoch in der Niedrigrisikogruppe.30 In der Analyse wurde nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) nicht untersucht.31

Patienten mit Organtransplantation, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wiesen ein höheres Risiko für lymphoproliferative Malignome auf. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in den Studien höhere Tofacitinib-Dosen verwendet wurden als die von der EMA für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassene Dosis und dass die Patienten zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva behandelt wurden.27

Die Raten melanozytärer als auch nichtmelanozytärer Hautkrebse scheinen unter JAKi erhöht zu sein: In den 5-Jahres-Beobachtungszeiträumen traten bei Patienten mit RA unter Upadacitinib fünfmal so viele NMSC wie unter Adalimumab auf (0,5 vs. 0,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).32, 33 Eine Analyse der Arzneimittelsicherheitsdatenbank der Weltgesundheitsorganisation meldete ein positives Disproportionalitätssignal – also einen Verdacht auf einen Zusammenhang zwischen Arzneimittel und unerwünschtem Ereignis – für verschiedene maligne Hauttumoren unter JAKi. Bei Plattenepithelkarzinomen wurden entsprechende Signale für Ruxolitinib (IC025 = 3,92) und Tofacitinib (IC025 = 0,82) registriert. Für Melanome ergaben sich Signale bei Ruxolitinib (IC025 = 0,81) und Tofacitinib (IC025 = 0,74). Beim Merkelzellkarzinom zeigten sich positive Disproportionalitätssignale unter Ruxolitinib (IC025 = 4,00), Tofacitinib (IC025 = 1,01) und Baricitinib (IC025 = 0,53). Darüber hinaus war das Merkelzellkarzinom als grundsätzlich seltene Erkrankung in der gemeldeten Stichprobe besonders stark vertreten und wurde bei allen untersuchten JAKi mit einem signifikanten Disproportionalitätssignal in Verbindung gebracht.34, 35 Eine weitere epidemiologische Studie basierend auf dem US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) bestätigte eine positive Assoziation von Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib mit bösartigen Hauttumoren. Im Speziellen wurde eine signifikante Assoziation von neuroendokrinen Hauttumoren mit Ruxolitinib sowie Plattenepithelkarzinom der Haut mit Upadacitinib berichtet.36 Ein mögliches Risiko von JAKi für die Photokarzinogenese der Haut muss noch geklärt werden.

Auf Basis von Tierversuchen bergen JAKi in der Schwangerschaft teratogene Effekte. Genetisch manipulierte Mäuse mit funktionellen JAK1- oder JAK2-Defizienzen sind nicht überlebensfähig. Auch sind beim Menschen keine kompletten Loss-of-Function-Mutationen von JAK1 oder JAK2 bisher beschrieben.39

Es wird angenommen, dass JAKi die Plazentaschranke bereits zu Beginn der Schwangerschaft passieren können. In Tierstudien zeigte Tofacitinib teratogene und fetozide Wirkungen, wenn es in Dosierungen oberhalb der für den Menschen zugelassenen Menge verabreicht wurde. Experimentell wurde Tofacitinib in der Milch säugender Ratten nachgewiesen.40 Umfangreichere Humanstudien zur Sicherheit von JAKi während der Schwangerschaft oder Stillzeit fehlen bisher, sodass ihre Anwendung bei diesen Patientinnen unbedingt vermieden werden sollte.27 Frauen im gebärfähigen Alter müssen aufgrund der aktuellen Datenlage aufgefordert werden, eine zuverlässige Kontrazeption durchzuführen, wenn die Einnahme von JAKi geplant ist. Auch bis 1–4 Wochen nach der letzten Dosis ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Bezüglich der männlichen Fertilität wurden unter Filgotinib verringerte Fertilität, eingeschränkte Spermatogenese und histopathologische Veränderungen männlicher Fortpflanzungsorgane beobachtet, die dosisabhängig irreversibel waren. Zwei randomisierte kontrollierte Humanstudien (MANTA und MANTA-RAY) deuten jedoch darauf hin, dass die tägliche Gabe von 200 mg Filgotinib über einen Zeitraum von 13 Wochen keinen messbaren Einfluss auf Spermaparameter oder Sexualhormone bei Männern mit aktiver chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder entzündlich-rheumatischen Erkrankungen hat.41 Das potenzielle Risiko einer verringerten Fertilität oder Infertilität unter Filgotinib sollte daher vor Behandlungsbeginn mit männlichen Patienten besprochen werden.

Ein interdisziplinäres Expertengremium aus Ärzten und Patientenvertretern überprüfte kürzlich die Daten der ORAL-Surveillance-Studie zu Tofacitinib sowie Beobachtungsdaten zu Baricitinib. Auf Basis der vorliegenden Daten kamen die Experten zu dem Schluss, dass die beschriebenen Risiken für alle Januskinase-Inhibitoren mit zugelassener Indikation bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen gelten. Auf Basis dieser Übersicht sprach das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der EMA spezielle Empfehlungen zur Minimierung des Risikos schwerer Nebenwirkungen von JAKi bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen aus.46 Zum Zeitpunkt der veröffentlichten PRAC-Empfehlungen war der TYK2-Inhibitor Deucravacitinib noch nicht zugelassen und daher nicht Teil des Bewertungsverfahrens. Im klinischen Alltag sollte sein Sicherheitsprofil dennoch berücksichtigt werden – auch wenn es sich als Pseudokinase-Inhibitor von den bisherigen JAKi durch ein anderes Risikoprofil unterscheidet.46

Aufgrund der gelisteten Nebenwirkungen sollen JAKi bei gefährdeten Patientengruppen nur dann angewendet werden, wenn eine Behandlungsalternative fehlt. Zum diesem Klientel gehören Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Herz-Kreislauf-Probleme (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall), Patienten, die rauchen oder in der Vergangenheit lange geraucht haben sowie Patienten mit erhöhtem Risiko für Krebs oder VTE. Erwähnenswert ist, dass in der ORAL-Surveillance-Studie zu Tofacitinib – die als Grundlage für die genannten Empfehlungen diente – ein kardiovaskulärer Risikofaktor als Einschlusskriterium erforderlich war. Besonders im Studienarm mit einer Dosierung von 2 x 10 mg täglich wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt.14, 47

Patienten, die nicht zur oben genannten Hochrisikogruppe gehören, aber Risikofaktoren für venöse Thromboembolien, Malignome oder schwere kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, sollten nach Möglichkeit eine reduzierte Dosis erhalten.

Januskinase-Inhibitoren sind small molecules, die aktuell bei einigen entzündlichen dermatologischen Krankheitsbildern sehr erfolgreich eingesetzt werden. Die Zahl der dermatologischen Indikationen und der behandelten Patienten wird in Zukunft deutlich zunehmen.54

Aufgrund des nicht zu vernachlässigenden Sicherheitsprofils sind transparente Aufklärung der Patienten, gründliche Therapievorbereitung als auch adäquates Monitoring von Nebenwirkungen im Therapieverlauf unerlässlich. Auch die Abfrage der bereits jetzt empfohlenen Kriterien und Impfungen sollte schriftlich dokumentiert werden. Generell sollte auch der Impfstatus – nicht nur von VZV – vor Therapieeinleitung geprüft und aktualisiert werden. Die Evaluation der Langzeitsicherheit wird erst nach umfangreichen Langzeitstudien möglich sein. Mögliche Risiken bei Langzeitbehandlungen von Erwachsenen und Kindern mit JAKi sind derzeit nicht sichtbar.

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

A.R.K. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Vorträge von Recordati Rare Diseases Germany erhalten zu haben. J.H. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Beratung und/oder Vorträge und/oder Sponsoring von MSD und Kyowa Kirin erhalten zu haben. K.G. gibt an, in den letzten 5 Jahren Honorare für Beratungen und/oder Vorträge und/oder Sponsoring wissenschaftlicher Projekte und/oder eine Mitwirkung als Studienarzt in klinischen Studien von beziehungsweise für folgende, für diese Arbeit relevante Firmen erhalten zu haben: AbbVie, Bristol Myers Squibb, LEO Pharma, Lilly, Pfizer, Incyte.

Liebe Leserinnen und Leser, der Einsendeschluss an die DDA fur diese Ausgabe ist der 30. November 2025.

Die richtige Lösung zum Thema Supportive Schmerztherapie in der Dermatologie in Heft 06/2025 ist: 1a, 2c, 3e, 4d, 5a, 6a, 7c, 8c, 9c, 10e

Bitte verwenden Sie fur Ihre Einsendung das aktuelle Formblatt auf der folgenden Seite oder aber geben Sie Ihre Lösung online unter http://jddg.akademie-dda.de ein.

Abstract Image

与临床和日常皮肤科相关的Januskinase抑制剂的不良影响
慢性炎症性疾病是由不同的炎症级联引起的。肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-6和IL-1等原炎症细胞因子诱导下游介质的产生,包括IL-17A和IL-22.1。这些受体结合并启动细胞内信号转导。当受体二聚时,雅努斯激酶(JAK)被招募到其细胞内结构域,并被自磷酸化,导致受体构象的改变。然后,激活的JAK将磷酸盐基转移到STAT蛋白(信号转导和转录激活剂)。因此,磷酸化的STAT被激活、二聚并迁移到细胞核中,作为转录因子调控靶基因。超过50种不同的细胞因子和生长因子通过JAK/STAT信号通路发挥作用。人类有四种不同的JAK: JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶(TYK) 2。细胞因子与它们各自的受体结合,受体又与JAK或TYK分子结合。每个细胞因子受体复合物要么使用两个JAK2分子,要么使用JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的不同组合。最多可以激活三种不同的JAK。这种激活导致细胞内信号转导,通过STAT二聚体转录目标基因。例如,IL-6通过其受体复合物与JAK1、JAK2和TYK2结合发挥作用。根据受体复合物和JAK簇的不同,特定的信号被传递并在目标细胞中产生特定的效果(如淋巴细胞增殖、骨髓生成素或红细胞生成素)。在治疗上,JAKi阻断这些信号级联:大多数JAKi竞争性地与激酶结构域的ATP结合袋结合,从而阻止磷酸化和进一步的信号转导。因此,Januskinase抑制剂具有免疫调节剂、抗增殖剂和抗炎剂的作用。第一代JAK抑制剂(JAKi)对Janus激酶没有高度选择性,因此托法替尼对JAK3、JAK1和JAK2也有高度亲和力。与第一代JAKi相比,更有选择性的JAK抑制剂(例如针对JAK1)具有更特异性的细胞因子受体抑制和更小的副作用。目前,全身性JAKI被批准用于慢性炎症或自身免疫性疾病的跨学科范围:银屑病、银屑病关节炎(PsA)、少年特发性关节炎(JIA)、强直性脊柱炎(SpA)、溃疡性结肠炎(CU)、特应性皮炎(AD)和斑秃(表1)。到目前为止,只有Ruxolitinib和Fedratinib被批准用于治疗骨髓增生疾病。经欧洲药品管理局(EMA)批准,鲁索利替尼可用于治疗非节段性白癜药。在美国,它被批准用于治疗12岁以上的儿童。在2017年3期临床试验中确认其安全性和有效性后,Pan - Jaki Delgocitinib被EMA批准用于治疗轻度至重度手部湿疹。5 .在药代动力学方面,口服给药后,JAKi被快速吸收,与食物无关:口服给药30-60分钟后,JAKi如托法替尼或巴厘替尼达到最大血浆浓度;根据制剂的不同,JAKi可以通过肝脏或肾脏部分消除。因此,对药物相互作用或适应当前肾脏功能的适当检查是必要的。在大多数情况下,肝脏代谢的Januskinase抑制剂的半衰期很短,约为3小时,因此需要每天给药两次。初级肾消除Januskinase抑制剂的半衰期较长,通常为9-14小时,每天服用一次就足够了。与其他全身治疗药物相比,由于JAK抑制剂起效快,半衰期短,因此每天口服JAK抑制剂可以很好地控制急性副作用。因此,原则上,它们也适用于间歇性(标签外)治疗,例如特应性皮炎和季节性疾病患者。 JAKI的口服应用和对急性感染等副作用的短半衰期使其对患者非常有吸引力。此外,Upadacitinib、Baricitinib和Abrocitinib可能有两种不同的剂量,取决于临床特征和风险概况。全身和局部使用JAKi都与痤疮样皮肤病变的增加有关(图1)。在一个rezenten Metaanalyse超过10万的测试者报告6.2%的用户JAKi发病率的粉刺的1.3% Kontrollgruppe.9中,披露Abrocitinib Upadacitinib似乎更加合理和罐头还经常挑拨akneiforme损伤(&lt; 2%在100 mg Abrocitinib对阵4,7-5,8%在200毫克;1.5%以15毫克Upadacitinib对阵3.6% .10到了30毫克)大多数患者的前额和脸颊都受到影响。在文献中,特别是在没有粉刺的情况下,皮肤病变的分类与酒渣鼻相似。此外,在以前的AD或白癜风研究中,高达6%的病例中,局部JAKI在使用部位引起痤疮样皮疹。此外,近6%的用户报告了局部瘙痒。大约5%的JAKI皮肤科患者最常见的感染是上呼吸道感染。Abrocitinib已有在不同的临床试验和Upadacitinib的病人阿德在7%-9%或6%-13%[4%-5%或4%-7%在上游的呼吸道Placebogruppe.14Infekte或者Urogenitaltrakts却含糊其辞地找到了在所有的immunmodulatorischen .疗法在接受Upadacitinib或Abrocitinib治疗的AD患者中,单纯疱疹病毒(HSV)感染或重新激活的频率更高(Upadacitinib 2.1% - 8.5%,安慰剂0.4% - 1.9%;Abrocitinib 1%-2%,安慰剂0%)。14-17在52周的随访中,乌帕他替尼每日服用30mg的患者中VZV作为带状疱疹感染重新激活,每日服用15mg的患者中VZV作为带状疱疹感染重新激活,高达5.6%。一种带状疱疹疫苗于20世纪50年代在德国引入。因此,强烈建议在开始JAKI治疗之前。JAKi对干扰素和其他抗病毒细胞因子信号通路的影响解释了VZV重新激活的增加。对于潜伏性结核病(TB)患者,在12周或16周的研究期间,Abrocitinib或Upadacitinib治疗的患者没有报告重新激活。然而,在开始治疗之前,患者必须接受干扰素伽马释放试验(IGRA)的结核病筛查。对于活动性结核病,使用JAKI治疗是可以理解的。对于以前未治疗的潜伏性结核病,应在开始治疗前开始化疗预防(表2)。根据目前的技术信息,胸部x光检查不需要在标准筛查中进行,但如果IGRA呈阳性,则有助于进一步诊断。例如,严重感染导致住院的风险通常被认为是免疫治疗研究中最重要的安全性结果。这些疾病包括肺炎、疱疹和湿疹。在JAK1研究中,严重感染的绝对发生率很低(每100人年随访2至4例),与TNF抑制剂的绝对发生率大致相同。然而,潜伏病毒如VZV、HSV和巨细胞病毒的重新激活是例外。14就脂质谱而言,在推荐剂量下,全身JAKi Abrocitinib、Baricitinib、Tofacitinib和Filgotinib可导致高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平升高。这影响到多达四成的患者,需要适当的高脂血症管理。10,19由于缺乏数据,这是否会导致心血管风险的长期增加尚不清楚。口服对照试验是最早的JAK抑制剂安全性研究之一,与TNF抑制剂相比,托法替尼(每天2 × 5mg或2 × 10mg)发生血栓栓塞事件的风险增加。14其潜在的分子病理生理学尚不清楚。值得注意的是,口服对照试验包括已经存在心血管风险的患者。 最近的研究和分析发现,在风湿病适应症的背景下,JAKI的心血管风险增加,但这方面的数据仍然不足。14在对35项涉及2万多名皮肤病患者的随机临床试验的系统综述和荟萃分析中,Ingrassia等人发现。没有严重的风险厌恶的kardiale事件(adverse少校cardiac活动,梅斯),venöse Thromboembolien (VTE)或者Gesamtmortalität下JAK-Inhibitoren相比安慰剂或者积极Vergleichsmedikament.9 JAKi-Anwendern以下也被阿德对Vergleichspräparaten很少案件梅斯berichtet.15另一项对超过45万名患者的队列和随机临床试验的综述发现,在接受JAKi的AD参与者中,AD与VTE的发生没有显著关联,也没有增加VTE发生的风险。特别是JAK2参与多营养性信号级联,这对维持健康的造血至关重要。说明了这个有力的动物实验:JAK2-defiziente老鼠死早孕期由于Knochenmarkversagens.22 Januskinase 2会通过各种Zytokine激活控制在骨髓中有着hämatopoetische进程——包括Granulopoese (Granulozyten-Kolonie-stimulierender因素IL-3 Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender因素)、Erythropoese(红细胞)、Thrombopoese (Thrombopoietin)和Eosinopoese .23 (IL-5)在骨髓增生疾病的病理背景下,如真核多红细胞增多症,通常是由于JAK2基因的功能增益突变。例如,用于治疗骨髓增生疾病JAK2突变患者的药物抑制JAK2与鲁索利替尼、费德拉替尼和莫莫替尼。然而,在其他没有JAK2突变的患者群体中,细胞减少可能是第一代JAKi的剂量依赖性副作用。25-27从机械角度来看,JAK/STAT信号通路的长期抑制可能会增加恶性肿瘤的风险,因为I型和II型干扰素在免疫系统的抗肿瘤控制中起着重要作用。另一方面,JAK/STAT信号通路在细胞生存和增殖中也很重要,因此其对肿瘤的影响可能有所不同。这需要进一步的研究和长期的观察数据。值得注意的是,与接受TNF抑制剂治疗的RA对照组(风险比1.48)相比,托法替尼组的支气管癌和淋巴瘤发病率较高。在这方面,值得注意的是,与正常人相比,RA患者的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的发病率更高。此外一个stratifizierte Post-hoc-Analyse指出,对Malignomen发病率低于Tofacitinib相比TNF-Inhibitoren Hochrisikogruppe观察被完全(年龄超过65岁,还是退休Langzeitraucher),但是并没有在Niedrigrisikogruppe.30文章分析了nichtmelanozytärer皮肤癌(NMSC)不加调查.31例接受托法替尼治疗的器官移植患者发生淋巴增生恶性肿瘤的风险较高。值得注意的是,在这些试验中使用的托法替尼剂量高于EMA批准的治疗类风湿关节炎的剂量,而且患者还接受了额外的免疫抑制药物治疗。27 JAKi组黑色素细胞癌和非黑色素细胞癌的发生率似乎都有所增加:在5年的随访中,RA组Upadacitinib组的NMSC发生率是Adalimumab组的5倍(每100例患者年发生0.5例和0.1例)。32,33对世界卫生组织药物安全数据库的分析报告了JAKi中各种恶性皮肤癌的正不成比例信号——怀疑药物与不良事件之间存在联系。Rucolitinib (IC025 = 3.92)和Tofacitinib (IC025 = 0.82)在斑块上皮癌中有相应的信号。对于黑色素瘤,Ruxolitinib (IC025 = 0.81)和tofactitinib (IC025 = 0.74)有明显的信号。在默克尔细胞癌中,鲁索利替尼(IC025 = 4.00)、托法替尼(IC025 = 1.01)和Baricitinib (IC025 = 0.53)呈阳性失配信号。 此外,默克尔细胞癌作为一种基本罕见的疾病,在报告的样本中特别强烈,在所有JAKI检查中都与显著的不成比例信号相关。34,35另一项基于美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)的流行病学研究证实,鲁索利替尼、托法替尼和乌帕达替尼与皮肤恶性肿瘤呈正相关。具体来说,神经内分泌皮肤癌与鲁索利替尼和皮肤斑块上皮癌与Upadacitinib有显著关联。JAKI对皮肤光致癌的潜在风险仍有待澄清。根据动物实验,JAKI在怀孕期间具有致畸作用。具有JAK1或JAK2功能缺陷的基因工程小鼠不能存活。在人类中,JAK1或JAK2的功能丧失突变尚未被描述。39 .人们认为Jaki可以在怀孕早期通过胎盘屏障。在动物研究中,托法替尼在高于人体允许剂量时显示出致畸和杀胎作用。托法替尼在哺乳大鼠的奶中进行了实验检测。目前还没有关于JAKI在怀孕或哺乳期间安全性的更广泛的人类研究,因此应该避免在这些患者中使用JAKI。根据目前的数据,必须鼓励育龄妇女在计划使用Jaki时提供可靠的避孕措施。在最后一次服药后1-4周也应使用可靠的避孕方法。在男性生育能力方面,Filgotinib已观察到生育能力下降、精子发生减少和男性生殖器官组织病理变化,这些变化在剂量依赖性上是不可逆的。然而,两项随机对照人体试验(MANTA和MANTA- ray)表明,对于患有活动性慢性炎症性肠病或炎症性风湿病的男性,每天服用200mg Filgotinib,持续13周,对精子参数或性激素没有可测量的影响。因此,在开始治疗前,应与男性患者讨论菲哥替尼治疗不孕症或不孕症的潜在风险。一个由医生和患者代表组成的多学科专家小组最近审查了托法替尼的口服对照试验数据和巴利西替尼的观察数据。根据现有数据,专家们得出结论,上述风险适用于所有经批准适应症的Januskinase抑制剂,用于慢性炎症性疾病。在此基础上,EMA的药物警戒风险评估委员会(PRAC)提出了具体建议,以最大限度地减少JAKI在慢性炎症疾病中的严重副作用的风险。46在PRAC发布建议时,TYK2抑制剂Deucravacitinib尚未获得批准,因此不在评估过程中。然而,在日常临床实践中,它的安全概况应该被考虑在内——即使作为一种假激酶抑制剂,它与以前的JAKi有不同的风险概况。46由于所列的副作用,只有在没有其他治疗方法的情况下,才应将JAKi用于高危患者群体。这些患者包括年龄≥65岁的患者、患严重心血管疾病(如心脏病发作或中风)风险增加的患者、吸烟或长期吸烟的患者,以及患癌症或VTE风险增加的患者。值得注意的是,作为上述建议基础的托法替尼口服对照试验要求将心血管风险因素作为纳入标准。研究人员发现,每天服用2 × 10毫克的人患心血管疾病的风险增加。14,47名患者不属于上述高危组,但有静脉血栓栓塞、恶性肿瘤或严重心血管事件的危险因素,应尽可能减少剂量。Januskinase抑制剂是一种小分子,目前在一些炎症性皮肤病的表现中非常成功。未来皮肤科适应症的数量和接受治疗的患者数量将显著增加。 54 .由于安全状况不容忽视,透明的患者信息、彻底的治疗准备和对治疗过程中副作用的充分监测是必不可少的。对已经推荐的标准和疫苗的咨询也应以书面形式记录下来。一般来说,在开始治疗之前,疫苗接种状况——不仅仅是VZV——应该进行检查和更新。只有在进行了广泛的长期研究之后,才有可能对其长期安全性进行评估。目前还不清楚长期使用JAKi治疗成人和儿童的潜在风险。开放获取出版是由DEAL.A.R.K。声称在过去的5年里,他从德国Recordati罕见病协会获得了演讲费用。J.H.声称,在过去的5年里,他从默沙东和Kyowa Kirin获得了咨询和/或演讲和/或赞助费用。K.G.声称,在过去5年里,他从艾伯维、百时美施贵宝、LEO Pharma、礼来、辉瑞、Incyte等公司获得了咨询和/或演讲和/或赞助科学项目和/或作为研究医生参与临床试验的费用。亲爱的读者,本期DDA的截止日期是30日。2025年11 .正确答案主题Supportive Schmerztherapie在皮肤科杂志06/2025是:生态,ii, 3e 4d、5a、6 7c 8c、亚特兰蒂斯、10eBitte对您使用用到的当前Formblatt以下一边还是输入http://jddg.akademie-dda.de解决网上的底部.
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