klf4相关实验性足细胞病中STAT3特异性缺失

背景：足细胞丢失和壁上皮细胞活化是肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）亚型的特征。我们最近报道了kr ppel样因子4 （Klf4ΔPod）的足细胞特异性缺失引发肾小球STAT3激活失调，足细胞缺失伴随壁上皮细胞激活和增殖，导致FSGS。虽然药物系统性抑制STAT3可以减轻这种表型，但目前尚不清楚Klf4丢失的有害影响是否主要是足细胞内STAT3激活失调的结果。方法：生成Stat3和Klf4同时条件敲低的小鼠（Klf4ΔPodStat3ΔPod）并进行表征。研究人员对肾小球疾病不同类型肾活检组织的表达阵列进行了研究，以确定STAT3信号下游基因在肾小球中的表达。使用基于scrna -seq的比例细胞型反卷积来确定STAT3基因的细胞特异性调节，该比例细胞型反卷积来自肾病综合征研究网络（NEPTUNE） FSGS和健康对照。结果：与Klf4ΔPod小鼠相比，Klf4ΔPodStat3ΔPod小鼠没有明显的足细胞丢失、壁上皮细胞活化和增殖、FSGS病变、蛋白尿、肾功能障碍、小管间质纤维化和炎症。与Klf4ΔPod小鼠相比，Klf4ΔPodStat3ΔPod小鼠也表现出较少的肾小球肌成纤维细胞（+α-SMA）。与Klf4ΔPod小鼠相比，Klf4ΔPodStat3ΔPod小鼠的总体存活率得到了恢复。对肾血管炎患者肾活检组织表达阵列的分析显示，与健康对照组相比，肾小球中典型STAT3信号相关基因富集，这与eGFR呈负相关。来自NEPTUNE的大量RNA-seq数据的反褶积显示，与其他肾小球细胞簇相比，足细胞中这些STAT3基因的富集。结论：总的来说，这些数据表明，抑制足细胞特异性STAT3信号传导足以抵消Klf4在足细胞中丢失的有害影响，从而防止蛋白尿、加速足细胞丢失、壁上皮细胞的激活和增殖、FSGS病变和肾衰竭。