Neue und wiederkehrende histopathologische Muster des Mogamulizumab-assoziierten Rash: Diagnostische Implikationen und Erkenntnisse für eine präzise Diagnosestellung

Abstract

Der gegen CCR4 gerichtete Antikörper Mogamulizumab ist für die Zweitlinienbehandlung der Mycosis fungoides (MF) und des Sézary-Syndroms (SS) bei erwachsenen Patienten zugelassen.¹ Die Gesamtansprechrate variiert zwischen 28% und 59%.^{2, 3} Eine häufige Nebenwirkung der Mogamulizumab-Therapie ist der Mogamulizumab-assoziierte Rash (MAR), der bei 23% bis 68% der behandelten Patienten berichtet wurde.^{2, 4, 5} Der MAR weist ein breites Spektrum klinischer Manifestationen und histopathologischer Muster auf.⁶

Das klinische Erscheinungsbild umfasst: (1) follikulotrope oder plaqueartige Läsionen mit Mycosis-fungoides-ähnlichem Erscheinungsbild, (2) Papeln und/oder Plaques, häufig mit lichenoidem oder psoriasiformem Aspekt, (3) eine fotoakzentuierte Dermatitis sowie (4) eine morbilliforme Exanthem oder eine Erythrodermie.⁷ Darüber hinaus wurden weitere klinische Varianten beschrieben, darunter der Lupus miliaris disseminatus faciei (LMDF)⁸ sowie ein Haarausfall, der dem bei Alopecia areata ähnelt.^9-11

Die histologische Klassifikation des MAR variiert in der Literatur (Abbildung 1). Wang et al.¹² schlugen eine Einteilung in drei Hauptmuster vor: (1) spongiotisch/psoriasiform, (2) lichenoid und (3) granulomatös. Sie stellten fest, dass diese Muster häufig koexistieren, und unterschieden zwischen einem vorherrschenden (primären) und einem zusätzlichen (sekundären) Muster. Trum et al.⁴ differenzierten vier Hauptmuster: (I) spongiotisch, (II) psoriasiform und (III) lichenoid sowie zusätzlich (IV) eine Interface-Dermatitis. Als sekundäre Merkmale berücksichtigten sie das Vorhandensein von bi- und multinukleären Zellen, epitheloiden Granulomen und eosinophilen Granulozyten.

Die zentrale pathologische Begutachtung der MAVORIC-Studie¹³ verwendete eine leicht abgewandelte Klassifikation. Sie unterschied folgende Muster: (A) spongiotisch/histiozytär, (B) psoriasiform, (C) lichenoid und (D) granulomatös. Zudem ergänzten sie (E) ein eosinophiles Muster sowie (F) eine Kombination ohne vorherrschendes histologisches Muster. Darüber hinaus wurden ein follikulotropes Infiltrat und ein Mycosis-fungoides-ähnlicher Epidermotropismus in der Literatur erwähnt, jedoch bislang nicht als eigenständige Muster klassifiziert.¹²

Bei der Überprüfung unserer Datenbank identifizierten wir vier neue histologische Muster des MAR: ein pagetoid epidermotropes, eine pustulöse Follikulitis/akneiformes Muster, ein Lupus erythematodes-ähnliches Bild sowie ein kombiniertes Infiltrat.

Alle histologisch diagnostizierten und klinisch bestätigten Fälle von Mogamulizumab-assoziiertem Rash (MAR) (n = 38), die seit der Zulassung von Mogamulizumab bis Januar 2025 in unserer Abteilung diagnostiziert wurden, wurden re-evaluiert. Der Schwerpunkt lag auf der Identifikation neuer histologischer Muster.

Wir identifizierten vier neue histologische Muster eines MAR, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurden: ein pagetoides, eine pustulöse Follikulitis/akneiformes Muster, ein Lupus-erythematodes-ähnliches sowie ein kombiniertes Infiltrat.

Zusätzlich konnten zwei weitere, bereits bekannte, aber bislang nicht als eigenständige Muster klassifizierte Infiltrate reproduziert werden: ein follikulotropes und ein Mycosis-fungoides-(MF)-ähnliches Muster. Aufgrund ihres charakteristischen und reproduzierbaren Infiltrats sowie der Notwendigkeit, sie differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen, empfehlen wir ihre Aufnahme als separate Muster.

Alle bereits beschriebenen Muster konnten reproduziert werden und werden nachfolgend zusammen mit den neu identifizierten Mustern detailliert dargestellt.

Das häufigste histologische Muster beim Mogamulizumab-assoziierten Rash (MAR) ist ein gemischt spongiotisch/psoriasiformes Muster, welches in 51%–72% der Fälle beschrieben wurde.^{4, 12-15} Eine Spongiose war in 82%–89%^{4, 12} und eine Parakeratose in 81% der Proben vorhanden.¹² Eine Akanthose war in 65% der Fälle erkennbar, meist in milder bis moderater Ausprägung.¹²

Ein isoliertes psoriasiformes Muster wurde von einer Gruppe in 37% der Fälle berichtet.⁴ Dies stimmt mit unseren Beobachtungen überein. Wir konnten ebenfalls rein spongiotische als auch rein psoriasiforme Infiltrate beobachten. Interessanterweise zeigte nur die Hälfte der klinisch psoriasiformen Plaques auch ein psoriasiformes histologisches Muster, während alle Fälle eine Spongiose aufwiesen.⁴ Neutrophile Granulozyten wurden in 25% aller MAR-Fälle beobachtet,^{4, 12} wobei deren spezifisches Auftreten im psoriasiformen Muster nicht detailliert diskutiert wurde. In der Literatur wurde ein einzelner Fall mit Impetiginisation beschrieben.¹² Unsere Studie zeigt, dass sub- oder intrakorneale Mikroabszesse im psoriasiformen MAR auftreten können, was die Differenzierung von einer (getriggerten) Psoriasis pustulosa oder vulgaris erschwert. Zwei Berichte beschreiben zudem das Auslösen beziehungsweise Wiederauftreten einer Psoriasis unter Mogamulizumab.^{16, 17} Bei unseren Patienten war jedoch keine Psoriasis in der Anamnese bekannt und histologische dominierte ein histiozytenreiches und CD8⁺ lymphozytäres Infiltrat.

Die Interface-Dermatitis stellt die vorherrschende histologische Veränderung in 21%–50% aller MAR-Biopsien dar^{4, 12, 14, 15} und tritt in 13% der Proben sekundär auf.¹² In der Literatur des MAR werden vakuoläre und lichenoide Infiltrate zumeist zusammengefasst. Vakuoläre Veränderungen wurden in 44% der Proben beschrieben, apoptotische Keratinozyten in 33%.¹² Eine Studie berichtete über ein lichenoides Muster in 52% (14/27) ihrer Bioptate, jedoch nur in 30% (8/27) über eine Interface-Dermatitis.⁴ Hier zeigt sich, dass die Begriffe nicht einheitlich verwendet werden. Bei 75% der Biopsien mit lichenoidem histologischen Musters wurde klinisch eine lichenoide Dermatitis vermutet. Besonders bemerkenswert ist, dass lichenoide histologische Muster in einer Studie bei allen erythrodermen Patienten (3/3) gefunden wurden.⁴

Ein Patient in unserer Studie entwickelte unter Mogamulizumab ein infiltriertes Erythem im Brustbereich (Abbildung 3f). Histologisch zeigte die Biopsie eine vakuoläre Interface-Dermatitis mit leichter Verdickung der Basalmembran, ein oberflächliches und tiefes lymphozytäres Infiltrat sowie interstitielle Muzinablagerungen (Abbildung 3). Eosinophile Granulozyten waren nicht vorhanden. Ähnlich wie bei LE fanden wir kleine Cluster CD123⁺ PDC. Dieser histopathologische Befunde ähnelten stark denen eines LE. Allerdings hatte der Patient keine LE-Anamnese und keine LE-spezifischen Antikörper im peripheren Blut. Ein LE-ähnliches Muster wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben, jedoch wurde Muzinablagerung gelegentlich erwähnt. Wang et al.¹² fand Muzin in vier von 52 Proben, jedoch nicht in Verbindung mit einem LE-ähnlichen Muster. Zudem beschrieben sie einen Fall mit Basalmembranverdickung. Als zusätzliche Erkrankung in der Gruppe der lichenoiden Reaktionen wurde das Auftreten von Lichen nitidus unter einer Behandlung mit Mogamulizumab und Tremelimumab berichtet.¹⁸

Ein granulomatöses Infiltrat wurde als primäres Muster von den meisten Autoren in 15%–26% und als sekundäres in 10% der Biopsien beobachtet.^{12, 14} Im Gegensatz dazu berichteten de Masson et al.¹⁵ über höhere Raten von 56% (10/18). Diese Unterschiede könnten auf unterschiedliche Definitionen granulomatöser Reaktionen zurückzuführen sein. Wang et al.¹² schlossen Biopsien mit mindestens einem moderat oder gut ausgebildeten Granulom in diese Kategorie ein und stellten fest, dass zwei Biopsien eines Patienten palisadenförmige Granulome zeigten, die einem Granuloma annulare ähnelten. Trum et al.⁴ berücksichtigten hingegen nur epitheloide Granulome, die sie in 14% ihrer MAR-Fälle (4/27) identifizierten, während sie auch das Vorhandensein von bi- und multinukleären histiozytären Riesenzellen bewerteten (22% = 6/27). Epitheloide Granulome wurden am häufigsten bei erythrodermatischen Patienten (67%) und bei 50% der Patienten mit psoriasiformen Plaques beobachtet.⁴ Die Autoren berichteten nicht über ein klinisch granulomatöses Hautveränderungen in ihrer Kohorte.⁴ Während einige Autoren berichten, dass granulomatöse Infiltrate weder fotodistribuiert noch juckend sind,¹³ beschrieben andere eine vorwiegende Lokalisation in sonnenexponierten Arealen.²⁰

Die Beteiligung der Haarfollikel wurde in der Literatur bereits beschrieben, jedoch bisher nicht als eigenständiges follikulotropes Muster gewertet.^9-13 Die bislang größte Kohorte histopathologischer Befunde bei MAR-Proben (n = 52) wurde von Wang et al.¹² untersucht. Sie fanden Haarfollikel in 52% der Proben, wobei in 77% Zeichen einer Follikulitis und in 33% eine Zerstörung des Follikels vorlagen.¹² Das Infiltrat in den Haarfollikeln war meist mild bis moderat ausgeprägt. In neun Fällen simulierte es eine follikulotrope Variante der Mycosis fungoides (FMF).¹² Allerdings zeigte das Infiltrat in follikulotropem MAR im Gegensatz zur FMF, die überwiegend CD4-positiv ist, eine ausgeglichene CD4:CD8-Verteilung oder eine Verschiebung hin zur CD8.¹² Darüber hinaus war CD7 in den meisten Fällen erhalten, was als zusätzliches diagnostisches Kriterium dienen kann, insbesondere wenn CD7 in der initialen MF/SS-Biopsie verloren gegangen ist.¹² Eine Beteiligung der ekkrinen Drüsen war selten und wurde nur in zwei Proben nachgewiesen.¹² Während eine adnexale Beteiligung auch bei klassischer MF auftreten kann, kann eine Veränderung des Infiltrationsmusters einen wichtigen Hinweis für die Diagnose von MAR liefern.

Mehrere Fälle von Haarausfall im Rahmen des MAR, die klinisch eine Alopecia areata (AA) imitieren, wurden beschrieben.^9-11 In zwei Fällen wurden peribulbäre CD8⁺ Infiltrate nachgewiesen.¹¹ Andere beschreiben histologische Merkmale die für eine AA nicht charakteristisch sind.^{9, 10} In diesen Fällen waren die Infiltrate auf den Isthmus und das Infundibulum der Haarfollikel begrenzt, oder es wurde eine reduzierte Follikelzahl beobachtet, wobei die verbliebenen Follikel ausschließlich in der Telogenphase waren.¹⁰ Eosinophile Granulozyten wurden in etwa 50% der MAR-Proben gefunden und konnten auch in der follikulotropen Variante nachgewiesen werden.^{12, 21} Nach unserer Erfahrung waren Eosinophile typischerweise perifollikulär lokalisiert, ohne jedoch ein Bild einer klassischen eosinophilen pustulösen Follikulitis, wie sie bei der Ofuji-Krankheit vorkommt, zu imitieren. Im Gegensatz dazu beobachteten wir eine neutrophile Follikulitis, die sich durch Säulen von ortho-parakeratotischem Material in dilatierten Haarfollikel-Infundibula auszeichnete und von einem neutrophilen Entzündungsinfiltrat um den Haarfollikel begleitet wurde. Histologisch entsprach dieses einem akneiformen Muster. Klinisch kann es sich als follikelgebundene Pusteln auf erythematösen Grund oder als Pusteln in typischen Akne-Prädilektionsstellen präsentieren.

Eine besondere Herausforderung stellt das MF-ähnliche Muster und seine Abgrenzung vom primären Lymphom (MF, SS) dar. Das MF-ähnliche Muster umfasst eine Exozytose von Lymphozyten in basale und suprabasale Epidermisschichten, haloartige Lymphozyten, ein bandartiges Aufreihen von Lymphozyten in der Junktionszone (lining-up) sowie lymphozytäre Atypien. Eine milde nukleäre Atypie wurde bei neun von 27 Patienten (33%) beobachtet, die Lymphozyten waren jedoch überwiegend klein.⁴

Eine lymphozytäre Exozytose (Epidermotropismus) wurde in 98%–100% aller untersuchten MAR-Fälle beschrieben,^{4, 12} jedoch nicht spezifiziert, ob diese Teil eines MF-simulierenden Musters war. Eine Exozytose ist auch in anderen Mustern mit epidermaler Beteiligung zu erwarten (zum Beispiel spongiotisch oder psoriasiformes Muster) und stellt für sich genommen kein Kriterium für eine MF-Simulator dar. Eine Halonierung der Lymphozyten wurde in 13/52 Proben (25%) beobachtet, während ein bandartiges Aufreihen in 15/52 Biopsien (31%) beschrieben wurde. Diese Merkmale können stärker auf MF hinweisen und die differenzialdiagnostische Abgrenzung vom ursprünglichen Lymphom erschweren. Trum et al.⁴ stellten fest, dass in jeder MAR-Biopsie mindestens ein histopathologisches Merkmal nachweisbar war, welches auf eine kutane T-Zell-Lymphom (CTCL)-ähnliche Morphologie hinwies. Wie bereits erwähnt, könnte eine Verschiebung hin zu CD8 ein hilfreiches Kriterium zur Abgrenzung des MARs gegenüber einem initial CD4-positiven CTCL sein.¹² Allerdings ist dieses Kriterium bei primär CD8-positiven Lymphomen nicht anwendbar. Eine Lymphozytenatypie wurde in 67% der Fälle beobachtet, die klinisch als MF-ähnliche Flecken/Plaques oder als SS-ähnliche Erythrodermie auftraten.⁴ Wenn im MAR zytologische Atypien der Lymphozyten vorliegen, sind diese in der Regel mild und begrenzt. Dieses Merkmal kann nur dann zur Differenzierung herangezogen werden, wenn die zytologische Atypie im ursprünglichen Lymphom stärker ausgeprägt ist, was jedoch in frühen oder subtilen Infiltraten von MF oder SS oft nicht der Fall ist.

Zusätzlich wurde in 30/52 (58%) Biopsien eine lamelläre Fibroplasie beschrieben, die in einer engeren Definition als histopathologisches Kriterium für dysplastische Nävi gilt.¹² Eine papilläre dermale Fibrose mit groben Kollagenbündeln (wiry collagen thickening), die typisch für MF ist, wurde hingegen nicht explizit erwähnt.

Als weiteres neues Muster beobachteten wir ein pagetoides epidermotropes Infiltrat von CD8⁺ Lymphozyten (pagetoides Muster), welches eine starke Ähnlichkeit zu dem CD8⁺ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma (AETCL) aufwies. Die epidermotropen Lymphozyten waren CD3^– und TCR-beta-positiv, jedoch TCR-gamma/delta-negativ. Die CD8⁺ Lymphozyten exprimierten Granzyme B, waren jedoch überwiegend negativ für Perforin und TIA-1. Die proliferative Aktivität war nur moderat erhöht (20%), was zur Abgrenzung von CD8⁺ AETCL beitragen kann. Eine gründliche klinisch-pathologische Korrelation im passenden klinischen Kontext ist entscheidend für die korrekte Diagnose des MAR. Klinisch ist das CD8⁺ AETCL durch schnell fortschreitende Knoten oder Plaques gekennzeichnet, die häufig ulzerieren. Während die Läsionen typischerweise disseminiert auftreten, können sie in manchen Fällen initial lokalisiert sein. Histologisch ist das CD8⁺ AETCL durch epidermotrope CD3⁺/CD8⁺/CD4⁺ T-Lymphozyten gekennzeichnet, die zytotoxische Marker wie Perforin, Granzyme B und TIA-1 exprimieren. Die proliferative Aktivität ist beim CD8⁺ AETCL in der Regel hoch.

Das kombinierte Muster ist durch eine Mischung aus dem MAR und einem residualen oder neu entstandenen Infiltrat des ursprünglichen/zugrundeliegenden Lymphoms gekennzeichnet. Ein direkter Vergleich mit der Histologie der initialen Diagnose ist entscheidend. Das Auftreten neuer Merkmale, die im ursprünglichen Lymphom nicht vorhanden waren (zum Beispiel ein follikulotropes Infiltrat, eine CD8-Dominanz und eine erhaltene CD7-Expression) kann neben Bereichen beobachtet werden, die weiterhin die Eigenschaften des ursprünglichen Lymphoms aufweisen (zum Beispiel CD4-Expression, Markerverlust oder ausgeprägte nukleäre Atypien). Das CD8⁺ MAR-Infiltrat befindet sich häufig in der superfiziellen Dermis, gelegentlich perivaskulär um postkapilläre Venolen angeordnet, und infiltriert das ursprüngliche Lymphom von den Rändern her (Abbildung 6). Klinisch können die Läsionen identisch zu den ursprünglichen MF- oder SS-Läsionen erscheinen und manifestieren sich häufig in denselben Regionen, in denen das initiale Lymphom bereits vorhanden war. Das Erkennen dieses Musters ist entscheidend, um die Fehlinterpretation einer Progression zu vermeiden, insbesondere wenn ein verstärktes Infiltrat in einer Plaque als klinisches Zeichen eines Fortschreitens gewertet wurde. Ein Tumorwachstum oder das Auftreten neuer Läsionen nach Beginn einer Immuntherapie wurde auch bei anderen Tumoren als Pseudoprogression beschrieben.²² Diese scheint durch eine verstärkte Infiltration des Tumors mit Immunzellen verursacht zu werden, was zu einer vorübergehenden Vergrößerung oder verstärkten Abgrenzung des Tumors führt.²²

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

C.M. war als Berater und/oder bezahlter Redner für Unternehmen tätig, hat Reisekostenerstattungen erhalten und/oder an klinischen Studien teilgenommen, die von den Unternehmen 4SC, Takeda, Recordati Rare Diseases, Kyowa Kirin und/oder Stemline Therapeutics gesponsert wurden.