Les anticorps–drogues conjugués dans le cancer du sein : mécanismes de résistance et perspectives

Abstract

Les anticorps–drogues conjugués révolutionnent la prise en charge du cancer du sein grâce à leur ciblage spécifique et leur efficacité cytotoxique. Malgré des avancées significatives avec des agents tels que le trastuzumab emtansine, le sacituzumab govitecan et le trastuzumab deruxtecan, des mécanismes de résistance limitent leur efficacité. Ces résistances incluent une expression réduite ou hétérogène de la cible antigénique à la surface des cellules tumorales (HER2, TROP2), des mutations dans les gènes codant pour les cibles des agents cytotoxiques, un efflux accru de ces agents en dehors de la cellule, ainsi que des altérations du trafic intracellulaire. Ces résistances sont associées à une diminution de l’efficacité des anticorps–drogues conjugués et soulignent la nécessité de développer de nouvelles stratégies, telles que le développement d’anticorps–drogues conjugués de nouvelle génération en optimisant les systèmes de conjugaison par exemple. Les perspectives thérapeutiques intègrent également le développement d’anticorps bispécifiques, le ciblage de nouvelles protéines comme HER3, ainsi que l’association des anticorps–drogues conjugués avec d’autres traitements, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou d’autres anticorps–drogues conjugués. Malgré ces avancées, des défis subsistent, notamment dans l’identification des biomarqueurs de réponse et la définition de la séquence thérapeutique optimale afin d’éviter la résistance croisée. La recherche en cours vise à affiner l’utilisation des anticorps–drogues conjugués pour maximiser leur efficacité et prolonger la survie des patientes atteintes de cancer du sein.

Antibodies–drugs conjugate (ADC) are revolutionizing breast cancer treatment thanks to their specific targeting and cytotoxic efficacy. Despite significant advances with agents such as trastuzumab emtansine, sacituzumab govitecan and trastuzumab deruxtecan, resistance mechanisms limit their efficacy. These include reduced or heterogeneous expression of the antigenic target on the surface of tumour cells (HER2, TROP2), mutations in genes encoding the targets of cytotoxic agents, increased efflux of these agents out of the cell, and alterations in intracellular trafficking. These resistances are associated with reduced efficacy of ADCs, underlining the need for new strategies, such as the development of next-generation ADCs by optimizing conjugation systems, for example. Therapeutic prospects also include the development of bispecific antibodies, the targeting of new proteins such as HER3, and the combination of ADCs with other treatments, notably immune checkpoint inhibitors or other ADCs. Despite these advances, challenges remain, notably in identifying biomarkers of response and defining the optimal therapeutic sequence to avoid cross-resistance. Ongoing research is aimed at refining the use of ADCs to maximize their efficacy and prolong the survival of breast cancer patients.