Étiopathogénie des malformations vasculaires. Quel lien avec le cancer ?

Abstract

Objectifs

Les anomalies vasculaires recouvrent une gamme étendue de troubles cutanés, de lésions bénignes à des affections potentiellement graves. Un diagnostic précis est essentiel pour leur prise en charge efficace, et une approche multidisciplinaire est indispensable. La classification établie par l’ISSVA distingue les anomalies vasculaires entre tumeurs vasculaires prolifératives et malformations vasculaires non prolifératives. Ce système permet une communication unifiée entre pathologistes, cliniciens et chercheurs, et facilite l’évaluation, le diagnostic et le traitement des malformations, selon leur composante vasculaire prédominante, leur flux (lent ou rapide), et leur nature familiale ou sporadique. La recherche génétique, avec l’analyse des voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR et RAS/MAPK/ERK, a également permis de clarifier l’étiopathogénie et d’orienter vers des traitements ciblés. Cette avancée permet d’envisager en sus des thérapeutiques interventionnelles (sclérothérapie, embolisation ou chirurgie) des thérapies pharmacologiques basées sur des inhibiteurs moléculaires ciblant les mutations spécifiques, dont certaines sont partagées avec l’oncologie.

Étiopathogénie

Les mutations germinales et somatiques dans les gènes TEK, PIK3CA, RASA1 et EPHB4 sont fréquemment retrouvées dans des malformations spécifiques. Les études montrent que ces mutations affectent les voies PI3K/AKT/mTOR et RAS/MAPK/ERK, entraînant une prolifération anormale des cellules endothéliales et des anomalies de morphogenèse vasculaire. Les techniques de séquençage génétique NGS permettent d’identifier des mutations somatiques responsables des cas sporadiques de malformations, et de déterminer ainsi un traitement médicamenteux ciblé. Les traitements actuels incluent des inhibiteurs de mTOR, des inhibiteurs de PIK3CA et des inhibiteurs de MEK. Ces traitements peuvent être administrés en adjuvant ou en néoadjuvant. L’existence d’un second hit dans les malformations vasculaires pour l’expression clinique de la maladie permettrait de créer un parallèle avec l’exposome, permettant l’expression d’un cancer.

Similitudes et différence avec les cancers

Les malformations vasculaires partagent certaines caractéristiques biologiques avec les tumeurs oncologiques, notamment des voies de prolifération communes, telles que PI3K/AKT/mTOR et RAS/MAPK/ERK. Cependant, des différences significatives subsistent : les anomalies vasculaires ne montrent pas d’atypies histologiques, de mitoses anormales, ni de prolifération cellulaire rapide, contrairement aux tumeurs. De plus, l’apparition des malformations vasculaires est liée à des mutations germinales et somatiques spécifiques au tissu, alors que les cancers dépendent de mutations acquises influencées par des facteurs environnementaux. Cette distinction explique que les traitements puissent être similaires dans certains cas, mais que les approches thérapeutiques restent différentes, les patients atteints de malformations étant souvent plus jeunes et devant éviter des effets secondaires lourds.

Objectives

Vascular Anomalies often named as “angiomas” represent a broad spectrum of disorders from a simple “birthmark” to life-threatening entities. Accurate diagnosis is crucial for appropriate evaluation and management with a multidisciplinary approach. The International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) elaborated a uniform classification which is essential to share the same terminology and serve as a guide for pathologists, clinicians and researchers. The basis of this classification stratifies vascular lesions into vascular malformations with weak endothelial cells proliferations and tumors (proliferative lesions). Vascular Malformations are inborn errors of vascular morphogenesis and consist of networks of abnormal blood and/or lymphatic vessels with weak endothelial cell proliferation. Vascular malformations are described by the main affected vascular component (lymphatic, venous, capillary, arterio-venous) and subdivided as ‘simple’, ‘combined’, or ‘syndromic’; they are ‘slow-flow’ or ‘fast- flow’, depending on the absence or presence of an arterial component. Extensive insight into the genetic origin and molecular mechanism of development has been accumulated over the last 20 years. The two major activated signaling pathways are the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and the RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellularsignaleregulated kinase (ERK). These genetic discoveries have paved the way to targeted therapies some of which are shared with oncology.

Etiopathogenesis

Germline and somatic mutations in the TEK, PIK3CA, RASA1 and EPHB4 genes are frequently found in specific malformations. NGS genetic sequencing techniques make it possible to identify somatic mutations responsible for sporadic cases of malformations, and thus to determine a targeted drug treatment. Current treatments include mTOR inhibitors, PIK3CA inhibitors and MEK inhibitors. These medications can be administered as adjuvant or neoadjuvant treatments. The existence of a second hit in vascular malformations for the clinical expression of the disease would create a parallel with the exposome, enabling the expression of a cancer.

Similarities and differences with cancer

Vascular malformations share certain biological features with oncological tumors, including common proliferation pathways such as PI3 K/AKT/mTOR and RAS/MAPK/ERK. However, significant differences remain: vascular anomalies do not show histological atypia, abnormal mitoses or rapid cell proliferation, unlike tumors. Furthermore, the onset of vascular malformations is linked to tissue-specific germline and somatic mutations, whereas cancers depend on acquired mutations influenced by environmental factors. This distinction explains why treatments may be similar in some cases, but therapeutic approaches remain different, as patients with malformations are often younger and need to avoid severe side effects.