Témocilline : choix risqué pour les infections à Entérobactéries du groupe 3 ?

Abstract

Introduction

La témocilline (TEM) est une β-lactamine à spectre étroit, dérivée de la ticarcilline, capable de résister à l'hydrolyse par les β-lactamases de classes A et C d'Ambler, dont les BLSE et certaines carbapénémases. Son impact sur le microbiote intestinal est limité. Cela en fait une alternative intéressante aux carbapénèmes.

Les mécanismes de résistance à la TEM sont peu connus. Un nouveau mécanisme de résistance à la TEM a été décrit chez Enterobacter cloacae complex (CEC). Il s'agit d'une mutation dans le gène baeS responsable d'une augmentation d'efflux de la TEM. Il a été montré que cette mutation n'impacte pas l'efficacité de la TEM in vivo dans un modèle murin de péritonite lorsque E. coli en est porteur. Nous avons évalué l'impact de cette mutation sur l'efficacité de la TEM dans un modèle murin de péritonite à CEC.

Matériels et méthodes

Un couple isogénique de souches cliniques de E. asburiae, résistante (E. asburiae temo-R, portant une mutation unique Thr175Pro dans baeS, responsable d'une augmentation de l'efflux via la pompe AcrD) ou non (E. asburiae temo-S) à la TEM ont été étudiées. L'activité in vitro de la TEM (en bacteriostase et bactéricidie) et in vivo dans un modèle murin de péritonite à fort inoculum a été étudié, en utilisant le céfépime (FEP) comme référence. Les souches résistantes émergeant sous traitement ont été séquencées. .

Résultats

In vitro, les CMI de la TEM étaient 4 mg/L et 64 mg/L pour E. asburiae temo-S et E. asburiae temo-R, respectivement. In vivo, la TEM était inefficace, à la fois sur la souche de E. asburiae temo-R et sur la souche temo-S : taux de survie de 23% et 42% pour la souche temo-R et S traitées par TEM versus 100% chez les souris traitées par FEP, quelle que soit la souche. Cet échec de la TEM était expliqué par l'émergence rapide de mutants résistants, porteurs de la même mutation Thr175Pro dans le gène baeS.

Pour déterminer si cette émergence de résistance était spécifique à E. asburiae, nous avons étudié cinq souches de E. hormaechei, toutes sensibles à la TEM. In vitro, des mutants résistants sont apparus chez 4 des 5 souches, porteurs de la même mutation Thr175Pro dans baeS. In vivo, aucun mutant résistant n'a été trouvé, mais la TEM était significativement moins efficace que le FEP.

Conclusion

La TEM est inefficace dans un modèle à fort inoculum contre les souches de CEC, sensibles ou non à la molécule, malgré des conditions PK/PD favorables. L'émergence de mutants résistants chez les souches sensibles est rapide par mutation dans le gène baeS. Ces résultats, suggèrent que la TEM n'est pas un traitement de choix pour les infections à fort inoculum dues à CEC, alors même que la tendance générale est à la proposition de la TEM comme alternative de choix pour l'épargne des carbapénèmes, dans tous types d'infection.