Klinische Merkmale und Behandlungsergebnisse der linearen IgA-Dermatose

Abstract

Die lineare Immunglobulin-A(IgA)-Dermatose (LAD) ist eine seltene subepidermale vesikulobullöse Autoimmunerkrankung, die jährlich 0,2 bis 2,3 Personen je einer Million Menschen betrifft.^{1, 2} Sie betrifft Kinder mit einem Durchschnittsalter von 4,5 Jahren bei Diagnosestellung (bezeichnet als chronisch bullöse Dermatose des Kindesalters [chronic bullous disease of childhood, CBDC]) sowie Erwachsene in der sechsten Lebensdekade.^{1, 3}

LAD und CBDC haben eine gemeinsame Pathogenese, bei der es zur Bildung von IgA-Antikörpern gegen die Lamina lucida, die Basalmembran zwischen Epidermis und Dermis, kommt,¹ erkennbar mittels direkter Immunfluoreszenz.^{1, 3} Zahlreiche ursächliche Faktoren wurden mit LAD in Verbindung gebracht, unter anderem Medikamente wie Antibiotika sowie Erkrankungen wie bestimmte Entzündungsprozesse.^{1, 4}

Die physischen Befunde dieser Erkrankung reichen von verbreiteter Eruption praller Blasen auf nicht-erythematösem Grund über Bläschen auf erythematösem Grund zu anulären vesikulobullösen Plaques. Sie können sogar eine toxische epidermale Nekrolyse imitieren.¹ Bei LAD sind üblicherweise Stamm und Extremitäten betroffen, eine Beteiligung der Schleimhäute ist jedoch möglich.⁴ Bei CBDC sind Stamm, Leistenregion, Extremitäten sowie periorale und periorbitale Regionen häufig betroffen.¹

Es wurden zwar zahlreiche Behandlungsoptionen für LAD und CBDC berichtet, aber die gebräuchlichste Therapie ist Dapson entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Kortikosteroiden.^{1, 4} In den letzten Jahren wurden jedoch Wirkstoffe wie intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Biologika vermehrt eingesetzt, wenn die Erstlinientherapeutika unwirksam oder nicht zugänglich waren.⁵

In einer systematischen Übersicht aus dem Jahr 2021 wurden die Diagnose und die aktualisierten Strategien zur Behandlung von LAD untersucht.⁵ Allerdings liegt keine neuere Aktualisierung vor, die sowohl die klinischen Merkmale als auch die Behandlungsergebnisse für LAD und CBDC umfasst. Diese Übersichtsarbeit hat das Ziel einen ausführlichen Überblick über die klinischen Merkmale und die Interventionen bei LAD/CBDC zu vermitteln.

Nach der Überprüfung von Titel und Abstract von 2.077 Studien, erfüllten 650 Artikel mit insgesamt 1.627 Fällen (992 LAD-Fälle und 463 CBDC-Fälle) die Einschlusskriterien (Abbildung 1, Online-Supplement Tabelle S1). Eingeschlossene Studien mit sowohl LAD- als auch CBDC-Fällen wurden aus der altersbasierten Subgruppenanalyse ausgeschlossen. Die meisten Studien waren aus den Vereinigten Staaten (22%), Japan (10%), Großbritannien (10%), Spanien (7%) und Deutschland (6%). Insgesamt hatten die meisten Studien Evidenzgrad 4 gemäß Oxford-Klassifikation (99,7%, n = 648) (Online-Supplement Tabelle S2).

Die lineare Immunglobulin-A-Dermatose ist eine seltene blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut, die durch lineare Ablagerungen von IgA-Antikörpern entlang der Basalmembranzone gekennzeichnet ist.^{1, 5, 6} Die Erkrankung hat häufig einen chronischen oder rezidivierenden Verlauf⁷ und kann mit einer Vielzahl von Therapieoptionen behandelt werden. In den letzten Jahren gab es eine bemerkenswerte Entwicklung hinsichtlich der Behandlung, insbesondere für schwere und therapierefraktäre Fälle. Das Behandlungsparadigma hat sich von seiner Abhängigkeit von traditionellen Immunmodulatoren wie Dapson und Sulfonamiden, oft in Kombination mit Steroiden, weiterentwickelt und umfasst nun Calcineurin-Inhibitoren, IVIG, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Azathioprin, Colchicin und neue Biologika. Aufgrund des großen Spektrums an Behandlungsstrategien und dem Mangel an Vergleichsstudien ist das Ermitteln der optimalen Behandlung für diese Erkrankung eine Herausforderung. Die europäischen Leitlinien bieten jedoch einen hervorragenden Überblick über die verfügbaren Therapieoptionen.⁸

In Übereinstimmung mit der bisherigen Literatur ergab unsere Analyse eine Gleichverteilung der Geschlechter und einen bimodalen Altersbereich.^{1, 3, 5, 9-13} Die Altersverteilung spiegelt möglicherweise Unterschiede bei der Immunantwort wider: Bei Kindern erhöhen die sich entwickelnden Immunsysteme und die häufige Exposition gegenüber Viren möglicherweise die Anfälligkeit, während bei älteren Erwachsenen Immunseneszenz und Medikamente als Auslöser für LAD wirken können.¹⁴ Deutliche Peaks sind in den Altersbereichen von 0–10 und 40–80 Jahren erkennbar; allerdings bleibt die Dichte im Bereich von 10 bis 40 Jahren konstant, was die Identifizierung eines klaren Wendepunkts zwischen CBDC und LAD verhindert.

Im Einklang mit der bisherigen Literatur wiesen Patienten mit LAD und CBDC am häufigsten Bläschen, Bullae, Blasen und Erytheme auf.^{7, 10} Dies stimmt auch mit der Pathophysiologie der Erkrankung überein.^{5, 6, 10, 15} Beide Erkrankungen zeigen vergleichbare Verteilungsmuster mit hoher Prävalenz von Extremitäten, Stamm und Gesicht. Es fällt auf, dass die Mundschleimhaut vorwiegend bei LAD betroffen war, während in der aktuellen Literatur eine Beteiligung der Mundschleimhaut vor allem mit CBDC in Verbindung gebracht wird.¹⁰ Bei CBDC sind die Genitalien auffallend häufig betroffen,^{10-12, 16} möglicherweise aufgrund der verstärkten Reibung und des leichten Traumas in diesen Regionen.¹⁷ Außerdem beobachteten wir im Einklang mit der aktuellen Literatur, dass das Gesicht überwiegend bei CBDC betroffen war.^{8, 10, 11} Dies könnte der erhöhten Fragilität und der verringerten Toleranz gegenüber Reibungskräften zugeschrieben werden, die bei der Haut kleiner Kinder beobachtet wird.¹⁷

Bei Patienten mit der Diagnose LAD dauerten die Symptome durchschnittlich länger an als bei Patienten mit CBDC. Dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz einer Intervention bei CBDC, eine geringere Verzögerung bei der Diagnose bei Kindern oder eine schnellere Heilung zurückzuführen.

Bekannte medikamentöse Auslöser sind Vancomycin, Antiepileptika und Antiphlogistika;^{5, 6, 16} der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch schlecht dokumentiert. Die Molekülstruktur von Vancomycin könnte seine Interaktion mit Komponenten der dermoepidermalen Junktionszone begünstigen.^{15, 16, 18} Eine Studie von Yamagami et al. zeigte, dass Vancomycin bei Patienten mit LAD vorübergehend die Reaktivität von IgA-Antikörpern gegen Kollagen Typ VII erhöht.¹⁵ Dieser Effekt nimmt nach dem Absetzen des Medikaments ab.¹⁵ Dies lässt auf eine medikamentenabhängige Pathogenese schließen, die sich von der herkömmlichen LAD unterscheidet.¹⁵

Nur bei 5% der CBDC-Fälle wurde ein zur Erkrankung beitragendes auslösendes Ereignis oder ein auslösender Wirkstoff berichtet, im Gegensatz zu 33% bei den LAD-Fällen. Bemerkenswerterweise stellte sich Amoxicillin/Clavulansäure als zweithäufigstes auslösendes Medikament in Verbindung mit CBDC heraus, möglicherweise aufgrund seiner zunehmenden Verwendung bei Kindern mit gewöhnlichen Infektionen.^{19, 20} Allerdings gibt es derzeit keine Forschungsarbeiten, die diesen Zusammenhang untersuchen.

Obwohl Dapson traditionell die Erstlinienbehandlung für LAD und CBDC darstellt^5,6,10,15 – und gegenwärtig als Erstlinientherapie in europäischen Leitlinien empfohlen wird⁸ – hat sich die Therapie aus verschiedenen Gründen zunehmend hin zur Verwendung alternativer Behandlungsschemata verlagert. In den letzten 8 Jahren konnte eine zunehmende Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure, Tacrolimus, Colchicin und Ciclosporin beobachtet werden. Allein in den letzten 3 Jahren gab es einen bemerkenswerten Anstieg bei der Verwendung von Biologika, insbesondere Rituximab, und anderen Immunmodulatoren wie IVIG, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat und Cyclophosphamid. Diese Verlagerung im Therapieansatz wird verschiedenen Faktoren zugeschrieben, darunter den potenziellen Nebenwirkungen von Dapson, seiner eingeschränkten Verfügbarkeit in bestimmten Ländern, therapierefraktären Fällen und der Schwere der Erkrankung, die alle eine sorgfältige Abwägung erfordern.

Insbesondere bei nicht auf die Behandlung ansprechenden Erkrankungen können andere Immunmodulatoren als Alternativen zu Dapson dienen.⁵ Die europäischen Leitlinien empfehlen in diesen Fällen zunächst Versuche mit Prednisolon (0,5 mg/kg Körpergewicht) mit Dapson.⁸ In Fällen mit unzureichendem Ansprechen wird häufig Rituximab in die Behandlung mit Dapson und Prednison einbezogen.⁵ Omalizumab kann in Situationen, die durch signifikante eosinophile Beteiligung gekennzeichnet sind, bevorzugt werden.⁵ Sulfonamide werden in Fällen eingesetzt, in denen Dapson nicht zugänglich ist.⁵

Es gab einen auffallenden Unterschied zwischen LAD-Fällen und CBDC-Fällen hinsichtlich der Ansprechraten auf andere Immunmodulatoren. Außerdem gab es sowohl bei CBDC als auch bei LAD höhere vollständige Ansprechraten für Biologika als für Dapson und Steroide. Allerdings gab es geringere vollständige Ansprechraten für Colchicin und Amoxicillin/Clavulansäure und mit letzterem Wirkstoff deutlich höhere Rezidivraten, insbesondere bei Kindern.

Das Fehlen von Bildern, ausführlichen morphologischen Beschreibungen und einer umfassenden Labordiagnostik erschwert die Bestätigung einer präzisen Darstellung der LAD-Fälle. Außerdem beschränkt die unzureichende Datenlage zur Nachsorge das Verständnis zum zeitlichen Verlauf von LAD und in den vorliegenden Studien wird nicht klargestellt, ob Rezidive während oder nach einer Behandlung auftraten. Darüber hinaus verhindern die inhärenten Limitationen von Beobachtungsstudien die Anpassung von Krankheitsmerkmalen bei Studienbeginn, wodurch Störfaktoren eingeführt werden können, die die Behandlungsergebnisse beeinflussen und die Interpretation der Ergebnisse erschweren. Während unsere Analyse wertvolle Einblicke in die Anteile und Häufigkeiten des Ansprechens der Patienten auf eine Therapie bietet, limitiert die Verwendung beschreibender statistischer Methoden die Fähigkeit ursächliche Folgerungen zu ziehen oder die Überlegenheit einer Behandlung gegenüber einer anderer zu bestimmen.

Diese systematische Übersichtsarbeit bestätigt erneut die bimodale Altersverteilung, die gleiche Prävalenz der Geschlechter und das klinische Erscheinungsbild von Bläschen und Blasen, die hauptsächlich den Stamm und die Extremitäten betreffen. Intravenöses Vancomycin ist nach wie vor der häufigste Auslöser, gefolgt von Amoxicillin/Clavulansäure. Allerdings besteht in einigen Bereichen weiterer Klärungsbedarf, unter anderem hinsichtlich der Lücken in unserem Verständnis der ursächlichen Faktoren – insbesondere, da die meisten Fälle nicht durch Medikamente induziert werden – und der unklaren altersbedingten Unterscheidung zwischen CBDC und LAD. Außerdem könnte die Stratifizierung der Patienten auf Grundlage des Schweregrads der Erkrankung und des Ansprechens auf frühere Behandlungen die Wirksamkeit individuell angepasster Therapien verbessern. Die am häufigsten eingesetzten Behandlungen waren Dapson, systemische Steroide und die Kombination aus Dapson und systemischen Steroiden. Der zunehmende Einsatz von Biologika und anderen Immunmodulatoren ist jedoch in bestimmten Fällen gerechtfertigt. Die zahlreichen Behandlungsformen unterstreichen die Herausforderungen bei der Behandlung von CBDC/LAD, die aus ihrem heterogenen klinischen Erscheinungsbild und der komplexen zugrundeliegenden Ätiologie resultieren. Zukünftige Studien sind unerlässlich, um kausale Zusammenhänge zu ermitteln und Behandlungsstrategien zu optimieren, insbesondere angesichts des chronischen oder rezidivierenden Charakters der Erkrankung.

Keiner.