Caractéristiques cliniques, immunologiques, pronostiques et thérapeutiques des hémopathies myéloïdes mutées IDH avec manifestations systémiques inflammatoires

Abstract

Introduction

Les hémopathies myéloïdes de type syndrome myélodysplasique (SMD) ou leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) sont des maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques. L’association de ces hémopathies à des manifestations systémiques inflammatoires (IMID) est rapportée dans la littérature à environ 20 % des cas. Les mutations somatiques portant sur l’isocitrate déshydrogénase 1 ou 2 (IDH1/2) sont fréquentes dans ce type d’hémopathie. Des études récentes ont souligné que ces mutations pourraient être surreprésentées chez les patients présentant des manifestations systémiques inflammatoires en association avec un SMD ou une LMMC.

Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective multicentrique portant sur des patients atteints soit de SMD soit de LMMC, ayant une mutation IDH1/2 et présentant des manifestations systémiques inflammatoires (groupe IMID-IDHmut). Nous avons comparé cette population à deux groupes contrôles : un premier groupe de patients atteints de SMD sans manifestation systémique inflammatoire, apparié selon l’âge, le sexe et la catégorie IPSS-M (groupe SMD contrôle), et un second groupe de patient SMD/LMMC avec manifestations systémiques inflammatoires mais sans mutation IDH (groupe IMID-IDHwt).

Résultats

Cinquante patients dont 50 % d’hommes avec un âge médian de 73 ans au diagnostic hématologique ont pu être inclus dans ce travail. Trente-six (72 %) patients présentaient un SMD et 14 (28 %) une LMMC. Les manifestations cliniques inflammatoires les plus fréquentes étaient par ordre de fréquence décroissant les atteintes rhumatologiques inflammatoires (78 %), les atteintes cutanées (44 %) et une fièvre non infectieuse (34 %). Le diagnostic inflammatoire le plus fréquent était celui de polyarthrite séronégative dans 34 % des cas. Après un suivi médian de 31 mois, 14 (28 %) patients étaient décédés et 10 (20 %) avaient progressé vers une leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Par rapport au groupe IMID-IDHwt, les patients IMID-IDHmut présentaient une prévalence significativement plus élevée de manifestations rhumatologiques inflammatoires (78 % vs 54 %, p = 0,009) et une fréquence plus faible d’atteintes cutanées (44 % vs 64 %, p = 0,036), digestives (4 % vs 20 %, p = 0,013) et rénales (0 % vs 13 %, p = 0,008). Ils présentaient également une fréquence plus élevée de mutations SRSF2 (50 % vs 28 %, p = 0,02) et plus faible de mutations TET2 (8 % vs 51 %, p < 0,0001). La survie globale était similaire entre le groupe IMID-IDHmut et les deux groupes contrôles. La survie sans progression vers la LAM était néanmoins plus courte dans le groupe IMID-IDHmut que dans le groupe SMD contrôle (p = 0,02). Une comparaison des signatures cytokiniques sur le sang circulant entre patients du groupe IMID-IDHmut, IMID-IDHwt et des contrôles sains ont pu également être réalisés. Une signature cytokinique spécifique avec une expression significativement plus élevée de plusieurs chimiokines (MPIF1 (CCL23), MIP3a (CCL20), MCP4 and TARC (CCL17)) impliquées dans le recrutement des monocytes et des cellules dendritiques dans les tissus enflammés a pu être mise en évidence. Compte tenu de la corticodépendance élevée de ces patients (72 %), plusieurs traitements d’épargne ont été utilisés dans cette population. Les thérapies ciblées les plus fréquemment utilisées étaient les anti-IL6 (n = 9), les anti-TNFa (n = 3), les anti-IL1 (n = 3), les JAKi (n = 2) et l’abatacept (n = 2). L’azacitidine et les thérapies anti-IDH étaient utilisées chez 12 et 7 patients. À 3 mois, le taux de réponse global (ORR) était de 1/9 (11 %) avec les anti-IL6, 2/3 (66 %) avec les anti-IL1, 2/3 (66 %) avec les anti-TNFa, 1/2 (50 %) avec les JAKi et 2/2 (100 %) avec l’abatacept. À 6 mois, l’ORR était de 0/8 (0 %) avec les anti-IL6, 2/3 (66 %) avec les anti-IL1, 2/3 (66 %) avec les anti-TNFa, 2/2 (100 %) avec les JAKi et 1/2 (50 %) avec l’abatacept. À 12 mois, l’ORR était de 0/8 (0 %) avec les anti-IL6, 1/2 (50 %) avec les anti-IL1, 1/3 (33 %) avec les anti-TNFa, 1/1 (100 %) avec les JAKi et 1/1 (100 %) avec l’abatacept. L’ORR avec l’azacitidine était de 3/12 (25 %), 3/11 (27 %) et 1/10 (10 %) à 3, 6 et 12 mois. Les thérapies anti-IDH ont montré des résultats prometteurs, avec un ORR de 86 % à 3 mois, 83 % à 6 mois et de 66 % à 12 mois.

Conclusion

Cette étude met en lumière le profil distinct des hémopathies myéloïdes mutées IDH avec manifestations systémiques inflammatoires, et souligne l’importance de poursuivre les recherches sur leur physiopathologie ainsi que sur les options thérapeutiques.