Douleur et cancer : les neurosciences du cancer. Nouvelles approches physiopathologiques et pharmacologiques

Abstract

La prise en charge des douleurs du cancer repose sur un principe : ces douleurs sont des douleurs dites « mixtes », à la fois inflammatoires car liées à l’inflammation générée par la tumeur, et neuropathiques, liées aux compressions des tumeurs sur les nerfs alentour. De plus, les traitements contre ces douleurs sont adaptés à cette conception. Cette stratégie évolue car depuis 2019 des travaux de recherche ont révélé que les tumeurs présentent une innervation sensitive propre, ce qui a donné naissance au concept de « Neurosciences du cancer ». Une tumeur fonctionne comme un organe différencié et est entourée d’un microenvironnement tumoral qu’elle génère : vascularisation de la tumeur grâce aux facteurs de croissance endothéliaux quelle secrète (comme le VEGF, vascular endothelial growth factor), développement de la croissance tumorale et développement d’un système nerveux végétatif qui contrôle le développement et la composition de ce microenvironnement. Les interactions bilatérales entre cellules tumorales et cellules nerveuses constituent la pierre angulaire de la douleur du cancer. L’étude des mécanismes moléculaires sous-tendant les interactions tumeur–nerf constitue donc une nouvelle voie de recherche prometteuse pour la compréhension et le traitement de la douleur associée au cancer. Le VEGF joue non seulement un rôle crucial dans le développement vasculaire au cours de l’angiogenèse au cours du cancer, mais aussi dans la régulation de l’activité de nombreuses cellules non endothéliales, en particulier les neurones en développement ou dans les tumeurs en développement. Avec la mise en évidence des récepteurs du VEGF, le VEGFR, exprimés dans les neurones périphériques sensoriels, on a pu mieux comprendre leur rôle fonctionnel. Ainsi, l’inhibition systémique du VEGFR empêche le remodelage des nerfs sensoriels induit par la tumeur et diminue la douleur du cancer dans des modèles de souris in vivo. Ces résultats mettent en évidence un potentiel thérapeutique pour des molécules inhibitrices de l’activité du VEGFR dans la douleur du cancer et suggèrent un effet palliatif pour les thérapies anti-angiogéniques tumorales ciblant la voie de signalisation VEGF/VEGFR. Des anticorps anti-VEGFR bloquant l’activité biologique de VEGFR sont d’un grand intérêt thérapeutique dans le traitement de la douleur du cancer, ainsi que dans le remodelage des nerfs. L’administration du bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé séquestrant un agoniste endogène du VEGFR, le VEGF-A, permet une augmentation de la qualité de vie des patients cancéreux mais son efficacité sur le traitement de la douleur n’a pas été évaluée. Les résultats obtenus chez l’animal avec cet anticorps suggèrent que la douleur soit objectivement évaluée comme point essentiel dans des études cliniques avec le bevacizumab. La plupart des résultats rapportés dans la littérature portent sur des recherches pharmacologiques dans le traitement du cancer et non de la douleur du cancer alors que certaines de ces molécules utilisées à cette fin (les anticorps monoclonaux) pourraient présenter un intérêt pour le traitement de la douleur chronique du cancer.

The management of cancer pain is based on one principle: this pain is referred to as ‘mixed’ pain, both inflammatory due to the inflammation generated by the tumor, and neuropathic due to the compression of surrounding nerves by the tumors, and treatments for this pain are tailored to this understanding. This strategy is evolving because since 2019, research has shown that tumors have their own sensory innervation, leading to the concept of ‘Neurosciences of cancer’. A tumor functions like a differentiated organ and is surrounded by a tumor microenvironment that it generates: tumor vascularization due to the endothelial growth factors it secretes (such as VEGF, vascular endothelial growth factor), development of tumor growth, and the development of an autonomic nervous system that controls the development and composition of this microenvironment. The bilateral interactions between tumor cells and nerve cells are the cornerstone of cancer pain. Therefore, studying the molecular mechanisms underlying tumor-nerve interactions represents a promising new research avenue for understanding and treating cancer-associated pain. VEGF plays a crucial role not only in vascular development during angiogenesis in cancer but also in regulating the activity of many non-endothelial cells, particularly developing neurons or those in developing tumors. With the identification of VEGF receptors, VEGFR, expressed in peripheral sensory neurons, their functional role has become clearer. Thus, systemic inhibition of VEGFR prevents tumor-induced remodeling of sensory nerves and reduces cancer pain in in vivo mouse models. These results highlight a therapeutic potential for molecules that inhibit VEGFR activity in cancer pain and suggest a palliative effect for anti-tumor angiogenic therapies targeting the VEGF/VEGFR signaling pathway. Anti-VEGFR antibodies that block the biological activity of VEGFR are of great therapeutic interest in the treatment of cancer pain, as well as in nerve remodeling. The administration of bevacizumab, a humanized monoclonal antibody that sequesters an endogenous VEGFR agonist, VEGF-A, improves the quality of life for cancer patients, but its effectiveness in treating pain has not been evaluated. The results obtained in animals with this antibody suggest that pain should be objectively assessed as a key point in clinical studies with bevacizumab. Most of the results reported in the literature focus on pharmacological research in cancer treatment rather than cancer pain, even though some of these molecules (monoclonal antibodies) could be of interest for the treatment of chronic cancer pain.