Une signature interféron de type I distingue les phénotypes de vascularite à ANCA et prédit le pronostic rénal

Abstract

Introduction

Les vascularites à ANCA (VAA) provoquent de graves lésions multisystémiques d’organes. Les principaux phénotypes, la micropolyangéite (MPA) et la granulomatose avec polyangéite (GPA), partagent des similarités mais diffèrent dans leurs présentations cliniques et leur évolution. Pourtant, leurs prises en charge thérapeutique est identique. Pour mieux comprendre leurs différences sur le plan moléculaire, nous avons étudié leur profil transcriptomique au niveau rénal, puis nous nous sommes intéressés à l’activation de la voie de l’interféron de type I (IFN-I) sur le plan rénal et systémique et son implication clinique.

Matériels et méthodes

Nous avons analysé deux cohortes indépendantes (Maine-Anjou et RENVAS) de 193 VAA avec atteinte rénale. Un profilage transcriptomique par NanoString nCounter, des qPCR, et de l’immunohistochimie ont été réalisé sur le tissu rénal. La quantification d’IFNα et de molécules inflammatoires sous la dépendance d’IFN-I ont été réalisés dans le sérum. Les analyses comparatives entre MPA et GPA (et entre MPO-VAA et PR3-VAA) ont été validées à l’aide de données publiques en libre accès.

Résultats

Au total, 67 % des patients avaient un phénotype MPA et 63 % présentaient des anticorps anti-MPO. Les patients MPA présentaient un score BVAS plus faible, moins d’atteinte extra-rénale, plus de glomérules scléreux, et plus fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire.

L’étude transcriptomique rénale a révélé une uprégulation significative de la voie de l’IFN-I chez les patients MPA/MPO-VAA en comparaison aux patients GPA/PR3-VAA et aux contrôles. Les techniques de qPCR, immunohistochimie, et l’analyses de données publiques externes ont permis de confirmer ces résultats. Par ailleurs, il existait une infiltration lymphocytaire T et mastocytaire plus importante chez les patients MPA.

Sur le plan systémique, les taux d’IFN-α et de protéines régulées par l’IFN-I (CXCL10, Galectin-9 et TNFRII) était significativement plus important chez les VAA comparés aux contrôles sans différence chez les patients MPA/MPO-VAA vs. GPA/PR3-VAA. À partir des données publiques de l’étude RAVE, nous avons également identifié une uprégulation de la voie de l’IFN-I dans les leucocytes (PBMC) circulants des patients MPA.

Cliniquement, l’activation de la voie de l’IFN-I était corrélée à une augmentation de la fibrose rénale, indépendamment de la fonction rénale. Une signature IFN-I rénale élevée était corrélée à une moins bonne survie rénale, indépendamment de la fonction rénale et des scores anatomopathologiques.

Discussion

Les résultats de cette étude viennent renforcer l’hypothèse d’un rôle de l’interféron de type I dans la physiopathologie des VAA qui avait déjà été suggéré dans la littérature. En effet, Kessenbrock et al. avaient déjà identifié une production locale d’IFN-I dans les biopsies rénales de VAA. L’élévation de l’IFNα sérique avait été rapporté dans les VAA actives comparées aux VAA inactives ou aux contrôles [1].

Dans un modèle murin de vascularite pulmonaire induit par des anti-MPO, Kessler et al. ont démontré que la voie cGAS/STING régulait la production d’IFN-I. Le blocage du récepteur de l’IFN (anifrolumab), ou de la voie JAK/STAT (baricitinib) en aval, diminuait les lésions pulmonaires et permettait une restauration de la fonction pulmonaire plus rapide [2].

Plus récemment, de nouveaux modèles murins de VAA ont été décrits dont un modèle de MPA obtenu en combinant des anticorps anti-MPO à un puissant inducteur d’IFN-I (influenza), démontrant un rôle crucial de l’IFN-I dans la pathogenèse de la MPA [3].

Conclusion

Cette étude a permis d’identifier une signature IFN-I chez les patients MPA/MPO-VAA, soulignant son rôle potentiel dans l’hétérogénéité des VAA et de l’atteinte rénale. L’IFN-I se révèle comme un potentiel biomarqueur pronostic et une cible thérapeutique dans les VAA, en particulier pour la MPA. Des études sont nécessaires pour clarifier ces mécanismes et explorer la modulation de l’IFN-I dans des études cliniques.