[Investigation of the In Vitro Synergistic Effect of CeftazidimeAvibactam, Fosfomycin and Meropenem in CarbapenemResistant Klebsiella pneumoniae Isolates].

Abstract

Karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae (KDKp) izolatlarının neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde karşılaşılan zorluklardan dolayı antibiyotiklerin kombinasyon halinde kullanılması tercih edilmektedir. Kombinasyon tedavileri, daha geniş bir antibakteriyel spektrum, sinerjistik etki ve tedavi sırasında antibiyotik direncinin ortaya çıkma riskinin azalmasını sağlamaktadır. Bu çalışmada çeşitli klinik örneklerden elde edilen KDKp izolatlarında seftazidim-avibaktam (CZA) ve fosfomisin (FOS)'e direnç oranlarının belirlenmesi, karbapenem direncinin moleküler paterninin araştırılması ve CZA dirençli izolatlarda CZA'nın FOS ve meropenem (MEM) ile kombinasyonunun sinerjistik etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarına 2019- 2023 tarihleri arasında gönderilen, çeşitli klinik örneklerden elde edilen ve karbapeneme dirençli bulunan 100 K.pneumoniae izolatı çalışmaya dahil edilmiştir. İzolatların karbapenem direnç genleri (blaKPC, blaNDM, blaOXA-48, blaVIM, blaIMP, blaOXA-51, blaOXA-23/blaOXA-58) multipleks polimeraz zincir reaksiyonuyla araştırılmıştır. FOS duyarlılığının belirlenmesi için agar dilüsyon, MEM ve CZA duyarlılığının belirlenmesi için ise sıvı mikrodilüsyon yöntemi kullanılmıştır. CZA'ya dirençli bulunan 15 KDKp izolatında CZA ile MEM ve CZA ile FOS kombinasyonları dama tahtası yöntemiyle çalışılmıştır. Hesaplanan fraksiyonel inhibitör konsantrasyon indeksi (ΣFİK) sonucuna göre kombinasyonların in vitro sinerjistik etkisi analiz edilmiştir. İzolatların %49'u yoğun bakım ünitesinde yatan hastalardan izole edilmiştir. Karbapenem dirençli 100 K.pneumoniae izolatının %15'i CZA'ya, %38'i de FOS'a dirençli bulunmuştur. Direnç paternlerine göre izolatların 85'inde karbapenem direnç genlerinden en az biri saptanmıştır. Çalışılan izolatların %39'unun blaOXA-48, %10'unun blaKPC, %2'sinin blaNDM ve %1'inin blaOXA-51 olmak üzere 52 izolatın direnç genlerinden sadece birini taşıdıkları, %17'sinin blaOXA-48+blaKPC, %9'unun blaOXA-48+blaNDM, %3'ünün blaOXA-48+blaNDM+blaKPC, %2'sinin blaOXA-48+blaOXA-51, %1'inin blaOXA-48+blaOXA-23/ 58 ve %1'inin blaOXA-48+blaOXA-51+blaKPC olmak üzere 33 izolatın birden fazla direnç geni taşıdığı tespit edilmiştir. İzolatların hiçbirinde IMP ve VIM enzimi saptanmamıştır. On beş CZA dirençli izolatın dama tahtası yöntemiyle yapılan CZA ile MEM kombinasyonunun tümünde kısmi sinerjistik etki, CZA ile FOS kombinasyonunda %33 oranında kısmi sinerjistik etki bulunmuştur. Hastanemizde KDKp izolatlarında OXA-48 geni yaygın olmakla birlikte %33 oranında birden fazla direnç genine sahip izolat saptanması ve %14 izolatın metallo-beta-laktamaz üretmesi dirençli izolatlarda direnç paterninin belirlenmesinin önem taşıdığını göstermektedir. KDKp izolatlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilen bir antibiyotik olan CZA metallo-beta-laktamaz üreten izolatlarda etkili olmamaktadır. Bu çalışma sonucunda, seftazidim-avibaktamın FOS ile kombinasyonundan ziyade MEM ile kombinasyonunun ciddi KDKp enfeksiyonlarında bir tedavi seçeneği olarak önerilebileceği kanaati oluşmuştur.