INFLUÊNCIA DE VARIANTES GENÉTICAS EM VIAS INFLAMATÓRIAS MODULADAS PELO EGFR NO CÂNCER DE OROFARINGE

Abstract

Introdução/Justificativa

A superexpressão do gene EGFR ocorre na maioria dos carcinomas de células escamosas de orofaringe (CCEOF) e seus inibidores são utilizados no tratamento desses pacientes. A ativação do EGFR estimula a produção de citocinas (IL1A, IL1B e IL32) e proteínas inflamatórias (CCND1) envolvidas na origem e progressão do CCEOF. Indivíduos expostos a fatores ambientais relacionados ao CCEOF apresentam riscos distintos de desenvolver a doença, assim como pacientes com características clínico-patológicas semelhantes podem evoluir de maneiras diferentes. Variantes de nucleotídeo único (SNVs) em genes de vias inflamatórias moduladas pelo EGFR parecem influenciar essas diferenças.

Objetivos

Nosso objetivo foi avaliar o papel das SNVs nos genes IL1A (rs2856836, G>A), IL1B (rs1143627, G>A), IL32 (rs4786370, C>T) e CCND1 (rs7177, A>C; rs678653, C>G) no risco, nas características clínico-patológicas e no prognóstico de pacientes com CCEOF.

Materiais e Métodos

Foram analisados 476 pacientes com CCEOF (412 homens, 64 mulheres, média de idade: 58 anos, 413 tabagistas, 381 etilistas) diagnosticados entre janeiro de 2001 e maio de 2006: 100 no Hospital de Clínicas da USP, 66 no Hospital AC Camargo e 310 no Hospital de Clínicas da UNICAMP. Como grupo controle, investigamos 575 indivíduos saudáveis (511 homens, 64 mulheres, média de idade: 42 anos, 185 tabagistas, 290 etilistas), compostos por doadores de sangue do Hemocentro da UNICAMP. As informações clínicas e tumorais foram obtidas a partir dos prontuários e questionários específicos. As SNVs foram genotipadas por PCR em tempo real com sondas TaqMan (Life Technologies) e reagentes do kit TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems), seguindo as recomendações do fabricante. As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelos testes de Fisher ou qui-quadrado (χ²). A regressão logística múltipla foi utilizada para estimar razões de chance (ORs), ajustadas por idade e tabagismo. A análise de sobrevida incluiu apenas pacientes da UNICAMP, utilizando os métodos de Kaplan-Meier e regressão de Cox. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos.

Resultados

Os genótipos das SNVs apresentaram frequências similares entre pacientes e controles. Indivíduos com os distintos genótipos estiveram sob risco similares de apresentarem o CCEOF. Entretanto, algumas SNVs foram associadas a características específicas: IL1A rs2856836 (GG ou GA) foi mais frequente em tabagistas (59,3% vs. 39,0%, p = 0,003). IL1A rs2856836 (GG) foi mais comum em tumores avançados (T3 ou T4) (96,5% vs. 88,1%, p < 0,001). CCND1 rs678653 (CG ou GG) foi mais prevalente em pacientes com linfonodos acometidos (68,7% vs. 53,9%, p = 0,003) e IL1B rs1143627 (GG ou GA) foi mais frequente em tumores HPV-positivos (95,9% vs. 79,1%, p = 0,01). Nenhum dos genótipos das SNVs influenciou a SLE e a SG desses pacientes.

Conclusão

Nossos resultados sugerem que SNVs em vias inflamatórias moduladas pelo EGFR podem influenciar a progressão tumoral, especialmente em subgrupos específicos de pacientes. No entanto, análises do microambiente tumoral e estudos funcionais são necessários para confirmar os nossos achados.