Anamnese, klinische Merkmale, Therapie und patientenberichtete Ergebnisse bei Lichen ruber mucosae: Eine Querschnittsstudie

Abstract

Lichen planus (LP) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die die Haut und ihre Anhangsgebilde, sowie die Schleimhäute betreffen kann. Lichen ruber mucosae (LRM) betrifft in erster Linie die Mund- und Anogenitalschleimhaut und seltener die Ösophagusschleimhaut.¹ LP kann mehrere Manifestationsorte gleichzeitig oder nacheinander betreffen. Die Prävalenz des oralen LP (OLP) liegt in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 1,5%, und etwa zwei Drittel der Patienten sind weiblich.^{2, 3} Der LRM kann in einen erosiven und nicht-erosiven Subtypen unterteilt werden. Vor allem die erosive Variante wird von brennenden Schmerzen begleitet, die vor allem durch saure und scharfe Speisen ausgelöst werden können.⁴ Die Unterscheidung zwischen dem erosiven und nicht-erosiven Subtyp ist von klinischer Bedeutung, da der erosive Subtyp ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Carcinoma in situ (CIS) und Plattenepithelkarzinoms (SCC) aufweist.⁵ Neuere Studien berichten, dass etwa 1% der OLP-Läsionen zu einem SCC entarten,^5-7 das im Durchschnitt 3,4 bis 6,5 Jahre nach Krankheitsbeginn auftritt.^{8, 9} Die Diagnosestellung von LRM basiert auf der typischen klinischen Morphologie mit histopathologischer Korrelation.

Die Diagnosestellung von LRM kann aufgrund der verschiedenen Erscheinungsformen, wie weißliche Streifen (Wickham-Steifung), weiße Papeln und Plaques, Erytheme, Erosionen und Blasen, die anderen Krankheiten ähneln (zum Beispiel Leukoplakie, Candidose und Autoimmunerkrankungen mit Blasenbildung), schwierig sein und zu Fehldiagnosen führen.^{10, 11} Darüber hinaus kann der LRM asymptomatisch sein, insbesondere die retikuläre Form, was zu einer verzögerten Diagnosestellung führt, da die Patienten möglicherweise erst dann einen Arzt aufsuchen, wenn die Krankheit bereits fortgeschritten ist.^{12, 13} Typische histologische Veränderungen, wie die lichenoide Interface-Dermatitis, ein subepidermales, bandförmiges lymphozytäres Infiltrat, Hyperkeratose, Hypergranulose und apoptotische Keratinozyten (Civatte-Körperchen) sind bei infektiösen Läsionen manchmal schwer zu unterscheiden und können nicht diagnostiziert werden, wenn die Biopsie aus einem Ulkus entnommen wurde, oder können in frühen oder leichten Verläufen subtil sein.^{12, 14} Es ist daher entscheidend, eine repräsentative Biopsie zu entnehmen. Darüber hinaus können andere Erkrankungen, wie lichenoide Arzneimittelreaktionen, sowohl klinisch als auch histologisch einen LRM imitieren. Dies erfordert eine sorgfältige Überprüfung der Medikamentenanamnese des Patienten sowie eine gründliche klinische Abklärung.¹¹ Eine weitere Komplikation bei der histologischen Interpretation besteht darin, dass sich in langjährigen Läsionen sekundäre Veränderungen, wie epitheliale Dysplasien, entwickeln können.¹⁵

Insbesondere der ösophageale LP ist nach wie vor eine zu wenig erkannte und wenig beschriebene Erkrankung.¹⁶ Insbesondere beim ösophagealen LP können subtile und nicht eindeutige endoskopische und histologische Befunde zu einer erheblichen Verzögerung zwischen dem Auftreten von Symptomen und der Diagnosestellung und Einleitung einer Therapie führen.^{17, 18}

Kürzlich wurde eine S1-Leitlinie zur Behandlung von LP und seiner Subtypen veröffentlicht, die ein breites Spektrum verschiedener immunsuppressiver und entzündungshemmender systemischer Therapien umfasst.¹⁹ Die Therapie des LRM ist aufgrund des chronisch-rezidivierenden Verlaufs mit persistierender Entzündung und des Mangels an wirksamen und gut verträglichen systemischen Therapieoptionen sehr schwierig. Lediglich Glukokortikoide und Acitretin sind als systemische Therapie zugelassen,²⁰ aber das therapeutische Ansprechen von LRM auf diese Medikamente ist oft mäßig.

Ziel dieser Querschnittsstudie ist es, die aktuelle Situation der Patientenversorgung und den Weg des Patienten vom Auftreten der Symptome über die Diagnosestellung bis zur Therapie zu erfassen.

Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die die medizinische Versorgung von LRM-Patienten in Deutschland, den Weg der Patienten von der Diagnosestellung bis zur Therapie und die Therapiezufriedenheit bezüglich topischer und systemischer Medikamente untersucht. In Anbetracht der Seltenheit dieser Krankheit ist eine der größten Stärken unserer Studie das multizentrische Design und die damit erreichte Kohortengröße.

Die soziodemografischen Charakteristika unserer Kohorte, das Alter bei Auftreten der Symptome und das Verhältnis zwischen Frauen und Männern von 3 : 1 stimmten gut mit früher veröffentlichten Daten überein.^{6, 13} Hinsichtlich der Komorbidität war die Verteilung unserer LRM-Patienten insgesamt ähnlich wie in einer Studie über LP-Patienten mit nicht spezifizierten Subtypen, mit der Ausnahme, dass nicht spezifizierte LP-Patienten eine höhere Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 aufwiesen (20% vs. 6% in unserer Kohorte).²⁴ In einer anderen Studie wurde kein Unterschied in der Inzidenz systemischer Erkrankungen bei OLP-Patienten im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung berichteten festgestellt.¹³

Bei der Mehrheit der Patienten in unserer Kohorte war die Mundschleimhaut betroffen (90%), aber ein großer Teil hatte auch eine (Mit-)Beteiligung der Genitalschleimhaut (38%). Im Gegensatz dazu wurde in einer früheren Studie eine Beteiligung der Genitalschleimhäute nur bei etwa 25% beobachtet.²⁵ Es ist zu beachten, dass wir in unserer Querschnittsanalyse alle Schleimhäute klinisch untersucht haben und auch Informationen aus früheren medizinischen Aufzeichnungen einbezogen wurden, sofern diese verfügbar waren. Zur Bewertung der Häufigkeit der Schleimhautbeteiligung wurden auch die von den Patienten gemeldeten Daten über frühere Schleimhautbeteiligungen herangezogen. Aus diesem Grund kann die Häufigkeit falsch hoch sein, wenn der Patient die Symptome fälschlicherweise dem LRM zuschreibt. Eine Ausnahme bildet die Ösophagusschleimhaut. Von 22 dysphagischen Patienten hatten sich 13 Patienten einer Ösophagogastroskopie unterzogen, und bei vier von 72 Patienten (6%) konnte eine Ösophagusbeteiligung zuverlässig bestätigt werden, während die übrigen neun Patienten keine oder unspezifische Veränderungen aufwiesen. Drei der vier Patienten mit histopathologisch nachgewiesener Ösophagusbeteiligung hatten einen erosiven OLP; sie hatten einen höheren mittleren REU-Score als Patienten ohne Ösophagusbeteiligung (18,5 vs. 11,8) und erhielten im Durchschnitt mehr systemische Therapien (6,0 vs. 2,0). Dies deutet darauf hin, dass eine Ösophagusbeteiligung mit einem therapierefraktären Verlauf verbunden ist. Da sich nur eine Teilmenge der symptomatischen Patienten (aber keine asymptomatischen Personen) einer Ösophagogastroskopie unterzog, ist die Gesamtprävalenz der Ösophagus-LP in unserer Kohorte unbekannt. Mehrere Studien, in denen Screening-Endoskopien bei LP-Patienten durchgeführt wurden, ergaben eine höhere Prävalenz von 25 bis 50%; der ösophageale LP scheint also häufig unerkannt und unterdiagnostiziert zu sein.^26-28

In unserer Kohorte war der am häufigsten angegebene Auslöser psychischer Stress (46%), was mit der Literatur übereinstimmt.^{13, 29, 30} Dementsprechend zeigte eine Studie, dass die Kontrolle von Stress mit Hilfe der progressiven Muskelentspannung nach Jacobson die empfundenen Schmerzen auf der NRS-Skala signifikant reduzierte.³¹ Die Lebensqualität wurde anhand des DLQI-Fragebogens bewertet und ergab einen Medianwert von 6,5 (von 0 bis 27), was auf eine mäßige Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten hinweist. Dieses Ergebnis stimmt mit der Literatur überein, in der die Lebensqualität mit anderen Tests untersucht wurde und die signifikant höhere Werte bei LRM-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe ergab.³² Der mittlere DLQI in unserer Kohorte war vergleichbar mit anderen Manifestationen der LP (mittlerer DLQI der kutanen LP: 8,³³ und der Kopfhaut/Lichen planopilaris: 9),³⁴ und niedriger als bei anderen mukosalen Erkrankungen wie Pemphigus vulgaris, mukosaler Subtyp (mittlerer DLQI von 8).³⁵ Da der DLQI nur einmal zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses erhoben wurde und eine große Anzahl von Patienten bereits unter Therapie stand, kann davon ausgegangen werden, dass der DLQI von unbehandelten Patienten höher ist.

Der HADS-D-Test mit einem Medianwert von 14,0 (zwischen 1 und 39) in unserer Kohorte weist ebenfalls auf ein erhöhtes Maß an Angst und Depression hin, was mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmt.^{32, 36, 37}

Carcinoma in situ und SCC, die aus LRM-Läsionen entstanden, traten bei 8% der Patienten auf. In der Literatur wird im Allgemeinen über eine geringere Inzidenz von CIS und SCC berichtet, zuletzt in einer Übersichtsarbeit über 2,28%.³⁸ Möglicherweise lässt sich die höhere Inzidenz in unserer Studie teilweise durch die Rekrutierung von Patienten aus Universitätskliniken erklären, welche in der Regel therapierefraktäre und schwerer betroffene Patienten betreuen. Rauchen als Risikofaktor für Plattenepithelkarzinome war in unserem Kollektiv nicht überrepräsentiert, da 45% der Patienten Nie-Raucher waren, verglichen zum Beispiel mit einem Kollektiv analysierter Psoriasis-Patienten mit 27% Nie-Rauchern, die ebenfalls an deutschen Universitätskliniken rekrutiert wurden.³⁹ In einer retrospektiven Krankenkassendatenanalyse von LP-Patienten in Deutschland, die alle LP-Subtypen umfasste, war die Wahrscheinlichkeit für bösartige Neubildungen der Lippe oder der Mundhöhle bei LP-Patienten im Vergleich zu Kontrollen fast siebenmal höher (0,99% gegenüber 0,14%).²⁴ In dieser Hinsicht wären detailliertere Studien wünschenswert.

Der Weg des Patienten mit LRM bis zur Diagnosestellung ist steinig. Unsere Studie zeigt, dass mehrere Ärzte konsultiert werden mussten, bevor die Diagnose gestellt wurde, dass anfangs häufig Fehldiagnosen gestellt wurden und dass die richtige Diagnose mit einer zeitlichen Verzögerung gestellt wurde. Nach den retrospektiven Angaben der Patienten verstrichen zwischen dem Auftreten der Symptome und der Diagnosestellung durchschnittlich 18,1 Monate. Das Jahr der Diagnosestellung wurde in unserer Studie nicht erfasst. Da unsere Studie jedoch in der zweiten Hälfte der Corona-Pandemie durchgeführt wurde, muss die eingeschränkte orale Untersuchung als ein möglicher Faktor für die verzögerte Diagnose in Betracht gezogen werden. Studien haben gezeigt, dass die Diagnose von Krebserkrankungen der Mundhöhle und des Oropharynx aufgrund der Einschränkungen und der Angst vor COVID-19 und der damit verbundenen Aufschiebung nicht dringender Zahnarztbesuche erheblich verzögert wird.^{40, 41}

In unserer Kohorte erfolgte die Behandlung nach der Diagnosestellung interdisziplinär, vor allem durch Dermatologen (86%), Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen und Zahnärzte (jeweils 35%) sowie Gynäkologen (32%). Durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit können auch andere wichtige Aspekte wie der Zahnstatus und die Mundhygiene angesprochen und optimiert werden, um letztlich den Zustand des Patienten zu verbessern.⁴² In Übereinstimmung mit der Literatur sind wir der Meinung, dass die Behandlung von mittelschweren bis schweren Formen in erster Linie in den Händen von Dermatologen oder anderen Spezialisten für Immuntherapien liegen sollte.⁴³

Neben der Analyse der medizinischen Versorgung von LRM-Patienten in Deutschland präsentieren wir hier, soweit uns bekannt ist, die erste Umfrage zur Therapiezufriedenheit. Topische GCS, die in der europäischen S1-Leitlinie als Erstlinientherapie und Hauptstütze der Behandlung des lokalisierten LRM beschrieben werden,¹⁹ wurden in unserer Kohorte am häufigsten eingesetzt (90%) und ergaben die höchste Therapiezufriedenheit (mäßige bis hohe Zufriedenheit: 36%) unter allen topischen Medikamenten. In unserer Studie zeigte sich jedoch ein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen der erosiven und der nicht-erosiven Gruppe bei der Behandlung mit topischen GCS, wobei die Patientengruppe mit erosivem LRM eine schlechtere Wirksamkeit aufwies (p = 0,034). Wir schlagen daher vor, dass Patienten mit dem erosiven Subtyp engmaschig auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen systemischen Therapie evaluiert werden sollten.

Von den systemischen Medikamenten empfiehlt die europäische S1-Leitlinie nur orale GCS, RET und CsA als Erstlinientherapie.¹⁹ In unserer Studie waren systemische GCS und RET die am häufigsten verwendeten systemischen Medikamente. Kürzlich wurde in einer placebokontrollierten randomisierten Studie eine gute Wirksamkeit von oralen RET in Kombination mit topischen GCS im Vergleich zu ausschließlich topischen GCS nachgewiesen,⁴⁴ während wir in unserer Studie eine hohe Abbruchrate von ACI (80,2%), hauptsächlich aufgrund von Unwirksamkeit (47,6%) und Nebenwirkungen (42,9%), sowie eine hohe Unzufriedenheit der Patienten (50% eher und sehr unzufrieden) feststellten. HCQ und MTX, für die nur begrenzte Daten vorliegen, die auf eine gute Wirksamkeit hindeuten,^{45, 46} wurden bei unseren Patienten häufiger eingesetzt als CsA, letzteres nur bei 10% der Patienten. In unserer Studie wurden Biologika wie TNF-α-, IL-17- und IL-23-Antagonisten sowie JAKi nur bei jeweils sehr wenigen Patienten eingesetzt, aber in Übereinstimmung mit der Literatur halten wir sie für vielversprechende Optionen,^47-52 die weiter untersucht werden sollten.

Diese Studie wurde teilweise von Novartis Pharma finanziert. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung, -analyse oder -interpretation, noch auf die Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

S.G. war als Berater tätig und/oder hat Vortragshonorare erhalten und/oder Fördermittel erhalten und/oder an klinischen Studien der folgenden Unternehmen teilgenommen: AbbVie, Affibody AB, Akari Therapeutics Plc, Almirall-Hermal, Amgen, Argenx BV, Aristea Therapeutics, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Dermira, Eli Lilly, Galderma, Hexal AG, Incyte Inc., Janssen-Cilag, Klinge Pharma, Kymab, Leo Pharma, Medac, MSD, Neubourg Skin Care GmbH, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Principia Biopharma, Regeneron Pharmaceutical, Sandoz Biopharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Trevi Therapeutics, UCB Pharma.

W.S. erhielt Reisekostenzuschüsse für die Teilnahme an Kongressen und/oder Vortragshonorare sowie Forschungsförderungen von medi GmbH Bayreuth, AbbVie, Almirall, Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Leo Pharma, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi Genzyme und UCB außerhalb der vorliegenden Publikation.

M.G. war als Berater tätig und/oder hat Vortragshonorare und/oder Reisekostenzuschüsse von Almirall, Argenx, Boehringer Ingelheim, Biotest, GSK, Janssen, Leo Pharma, Lilly, Novartis und UCB Pharma erhalten.

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K.A., J.B., D.K., S.S.-K. und N.C. geben an, keine Interessenkonflikte zu haben.