Rôle de la phospholipase soluble XIIA (sPLA2 XIIA) dans la progression du cancer pulmonaire chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive

Abstract

Introduction

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire induite par la fumée de cigarette et caractérisée par un trouble ventilatoire obstructif irréversible. Cependant, un tiers des patients atteints de BPCO meurent d’un cancer pulmonaire, sans que les mécanismes conduisant au développement de ce cancer chez ces patients ne soient complétement élucidés. L’inflammation chronique, commune à ces deux pathologies est entretenue par la présence de cellules sénescentes. Ces cellules sont caractérisées par un arrêt de prolifération cellulaire associé à la synthèse de médiateurs inflammatoires qui participent au développement des tumeurs. Le rôle des fibroblastes sénescents (issus de tissus non cancéreux) est encore débattu, mais active la progression tumorale via leur sécrétome et notamment les phospholipases (sPLA2). Nous avons montré dans une étude précédente que les fibroblastes de patients BPCO exprimaient la sPLA2 XIIA, mais son rôle dans le processus cancéreux est inconnu. Le but de ce travail est de déterminer si cette protéine pourrait participer à la progression tumorale.

Méthodes

Les fibroblastes proviennent d’explants de patients fumeurs (TF, n = 10) et de patients avec BPCO modérée (BPCO, n = 11). Les groupes sont comparables en âge et pour la consommation tabagique. Deux lignées cellulaires cancéreuses (A549 et NCIH₁₅₆₃) ont été traitées soit avec du milieu conditionné (MCD) issus de ces fibroblastes déprivés ou non en sPLA2 XIIA soit avec différentes doses de sPLA2 XIIA recombinante. L’effet prolifératif a été déterminé par un dosage MTT et un marquage au Ki67. La migration a été évaluée par test sur blessure. Les voies de signalisation ont été analysées par western blot, et en utilisant différents inhibiteurs pharmacologiques. Les effets de la sPLA2 XIIA ont été étudiés dans des organoïdes.

Résultats

Les lignées cancéreuses expriment les récepteurs PLA2R1 et les protéoglycannes à héparanes sulfates (PHS). L’exposition des lignées à des MCDs issus des fibroblastes sénescents provenant de fumeurs BPCO induit une prolifération plus marquée que pour les MCDs de fibroblastes de TF. Une diminution de la prolifération des cellules cancéreuses a été observée après déplétion des MCD en sPLA2 XIIA confirmant le rôle de cette protéine, L’exposition des lignées cancéreuses à des concentrations de sPLA2 XIIA identiques à celles détectées dans les MCDs induit la prolifération, la migration des deux lignées cellulaires avec des effets plus marqués chez la lignée NCIH₁₅₆₃. L’utilisation d’inhibiteurs des PHS et de la voie des MAPK bloque les effets induits par la sPLA XIIA.

Conclusion

La sPLA2 XIIA induit la progression tumorale chez les patients BPCO via PHS/MAPK et pourrait constituer une cible thérapeutique.