Comment optimiser les posologies des antibiotiques chez l’enfant en situation critique ?

Abstract

Le sepsis est un motif fréquent et grave d’hospitalisation en réanimation pédiatrique, avec une morbi-mortalité importante, notamment chez les patients les plus vulnérables. L’administration rapide d’une antibiothérapie à une posologie optimale est indispensable pour traiter efficacement les infections sévères et améliorer le pronostic. Le schéma posologique efficace dépend du germe ciblé, de la cible pharmacocinétique de l’antibiothérapie, ainsi que des caractéristiques de l’enfant gravement malade. La cible pharmacocinétique varie selon le type d’activité microbiologique (temps-dépendant, concentration-dépendant, ou mixte). Les enfants en situation critique se caractérisent par une grande variabilité pharmacocinétique inter et intra-individuelle, due à la maturation des organes et à la sévérité clinique (dysfonction d’organe, circulation extra corporelle, hypoalbuminémie, interactions médicamenteuses…). Cette dynamique rend la probabilité d’atteindre la cible pharmacocinétique imprévisible si ces variabilités ne sont pas prises en compte. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) correspond aux dosages des médicaments, et permet de surveiller les concentrations pour adapter les posologies, et améliorer le devenir des patients. Une fois les concentrations mesurées, l’adaptation des posologies peut être (i) empirique, (ii) selon une covariable connue et identifiée (fonction rénale), (iii) en fonction d’un modèle pharmacocinétique validé avec une approche bayésienne. Le STP est une étape indispensable à l’optimisation des antibiotiques, mais l’adaptation précise et individualisée des posologies est tout aussi cruciale et nécessite de développer la pharmacométrie en réanimation pédiatrique.

Sepsis remains a common and serious reason for hospitalization in the pediatric intensive care unit, and is associated with a high morbidity and mortality, particularly in the most vulnerable patients. Rapid administration of antibiotic therapy via an optimal dosing regimen is essential for effective treatment of severe infections. The effective dosage regimen depends on the causative pathogen, the pharmacokinetics of the antibiotic, as well as the characteristics of the severely ill child. The pharmacokinetic target depends on the type of microbiological activity (time-dependent, concentration-dependent, or mixed). Critically ill children are characterized by high inter- and intra-individual variability due to pediatric specificities (organ maturation, change in body composition) and to clinical severity (organ dysfunction, extracorporeal circulation, hypoalbuminemia, drug interactions, etc.). All these changes and variability make the probability of attaining the pharmacokinetic target unpredictable if they are not taken into account. Therapeutic drug monitoring (TDM) involves the measurement of drug concentrations and enables the dosing regimen to be adapted so as to improve the patient's clinical outcome. Once concentrations have been measured, dosing regimens can be adapted (a) empirically, (b) according to a known and identified covariate (e.g., renal function), (c) according to a validated pharmacokinetic model using a Bayesian approach. TDM is an essential step in antibiotic optimization. But precise and individualized dosing adjustment is just as necessary and calls for the development of pharmacometrics in pediatric intensive care.