Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Kindern mit Xeroderma pigmentosum und fortgeschrittenem kutanen Plattenepithelkarzinom: Fallvorstellung und kurzer Überblick

Abstract

Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Geno-Photodermatose, die durch Defekte in den DNA-Reparaturmechanismen gekennzeichnet ist und zu einer extremen Empfindlichkeit gegenüber ultravioletter (UV-)Strahlung führt. XP-Patienten haben ein hohes Risiko für schwere Sonnenbrände, Hauttrockenheit, fortschreitende Pigmentstörungen, vorzeitige Lichtalterung und ein dramatisch erhöhtes Auftreten von bösartigen Hauttumoren in UV-exponierten Bereichen wie Gesicht, Hals und Kopf.^1-3 Das Risiko, an Hautkrebs zu erkranken, ist bei XP-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bis zu 10 000-mal höher für nichtmelanozytäre Hauttumoren (non-melanoma skin cancers; NMSC) wie Basalzellkarzinome und kutane Plattenepithelkarzinome (cutaneous squamous cell carcinomas; cSCC); die Inzidenz von Melanomen ist Berichten zufolge 2000-mal höher. Andere Hauttumoren wie Keratoakanthome, Talgdrüsenkarzinome, Fibrosarkome und Angiosarkome treten ebenfalls häufiger auf. Patienten mit XP, die an Hautkrebs erkranken, neigen zu aggressiveren Malignomen mit einem höheren Risiko der Metastasierung und des krebsbedingten Todes. Das mittlere Sterbealter bei XP-Patienten liegt bei 32 Jahren, wobei 60% der Todesfälle vor dem 20. Lebensjahr auftreten.^4-6 Studien zeigen, dass XP-bedingter Hautkrebs eine 3,6-fach höhere Mutationslast als sporadischer Hautkrebs aufweist. Besonders deutlich wird dies bei XP-Gruppen mit Defiziten in der globalen Genom-Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER, zum Beispiel XP-C und XP-E) und solchen, denen die funktionelle Translesionssynthese-Polymerase η fehlt (XP-V). Die mittlere Tumormutationslast (TMB) für einzelne Basensubstitutionen in bestimmten XP-Gruppen kann bis zu 350 Mutationen pro Megabase erreichen. Der vorherrschende Mutationstyp, der in XP-Tumoren beobachtet wird, ist der C>T-Übergang, insbesondere an Dipyrimidin-Stellen, die häufig Ziel von UV-Schäden sind. Jede XP-Gruppe weist unterschiedliche Mutationssignaturen auf, die auf die unterschiedlichen DNA-Reparaturfähigkeiten und Expositionsverläufe zurückzuführen sind.

Daher sollten cSCC von XP-Patienten sehr empfänglich für Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sein. Während Cemiplimab und andere ICI bei immunkompetenten Patienten mit fortgeschrittenem cSCC hervorragende Ergebnisse in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben gezeigt haben,^7-23 ist die Wirksamkeit von ICI bei XP-Patienten, insbesondere bei pädiatrischen Fällen, weniger gut beschrieben. Wir berichten über ein vollständiges Ansprechen auf Cemiplimab-Therapie bei einem Jungen mit fortgeschrittenem cSCC und zugrundeliegender XP und geben einen kurzen Überblick zum Thema.

Im November 2023 behandelten wir einen 7-jährigen Jungen aus Afghanistan mit XP, Typ C. Er hatte zwei Geschwister, die ebenfalls an XP litten und beide im Friedensdorf, einer gemeinnützigen Einrichtung in Oberhausen und Dinslaken, Deutschland, wohnten (Abbildung 1a). Der Junge stellte sich mit einem sehr großen Tumor vor, der drei Viertel seiner Lippen einnahm und die linke Wange erheblich deformierte, sowie mit zwei weiteren großen Tumoren auf beiden Schläfen (Abbildung 1b). In den 6 Wochen zwischen der Aufnahme des Fotos und seiner Einlieferung in unser Krankenhaus war der Tumor erheblich gewachsen. Obwohl der Junge 7 Jahre alt war, lagen seine Größe (105 cm) und sein Gewicht (15 kg) deutlich unter dem Durchschnitt für sein Alter (Median, 50. Perzentil: 122 cm und 23 kg). Sein Allgemeinzustand war schlecht, und die Laboruntersuchungen zeigten eine ausgeprägte Eisenmangelanämie mit einem Hämoglobinwert von 6,3 g/dl. Außerdem zeigte der Junge eine Tachykardie (HF: 120/min) und eine Hypotonie (RR: 70/40 mmHg). Die initiale Behandlung bestand aus einer Eisensupplementation und der Gabe von Nicotinamid (200 mg zweimal täglich).

Die neurologischen Untersuchungen und die kraniale Magnetresonanztomographie zeigten keine pathologischen Befunde. Der Junge litt jedoch unter Photophobie, und sein linkes Auge wies Anzeichen einer Bindehautinjektion, einer Hornhauttrübung sowie ein Ektropium auf. Eine Sehbehinderung wurde auf beiden Augen festgestellt, mit einer Sehkraft von 80% auf dem linken und nur 20% auf dem rechten Auge. Tumoren in oder an den Augen wurden nicht nachgewiesen.

Stanzbiopsien aus der linken Gesichtshälfte bestätigten die typischen Merkmale eines XP sowie ein cSCC, das als G1 eingestuft wurde. Der TPS und der CPS für die PD-L1-Expression lagen bei 20% beziehungsweise 30%. Hämatoxylin-Eosin-, PD-1- und PD-L1-Färbungen der Läsionen sind in Abbildung 2 dargestellt.

Unsere interdisziplinäre Tumorkonferenz empfahl weder eine chirurgische Behandlung noch eine Strahlentherapie und entschied sich stattdessen für eine ICI-basierte Immuntherapie mit Cemiplimab. Zwei Wochen später wurde eine Cemiplimab-Behandlung mit einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht (KG; insgesamt 45 mg) eingeleitet, die im ersten Zyklus über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde. Nach dieser Behandlung entwickelte der Junge intermittierendes Fieber mit Spitzenwerten von bis zu 40,2°C, das eine fiebersenkende Behandlung, einschließlich Paracetamol-Zäpfchen und Wadenwickel, erforderte. Außerdem hatte er eine anhaltend hohe Atemfrequenz, einen niedrigen Blutdruck (im Durchschnitt 80/40 mmHg) und eine Herzfrequenz von durchweg über 120 Schlägen pro Minute. Die Blutuntersuchungen zeigten keine Verbesserung der Anämie und weiterhin Anzeichen einer Infektion mit einem anfänglichen CRP-Wert von 1,0 mg/dl (0,5 mg/dl) und einer Leukozytenzahl von 26,61/nl (4,5–13,5/nl). Das intermittierende Fieber ging jedoch nach 2 Tagen deutlich zurück.

Innerhalb einer Woche beobachteten wir eine dramatische Verkleinerung des Tumors, und der Junge wurde aktiver, spielte mit Gleichaltrigen und knüpfte Kontakte (Abbildung 1c). Nachfolgende Cemiplimab-Infusionen wurden alle 2 Wochen verabreicht, mit wöchentlichen Nachuntersuchungen und Bluttests. Nach dem dritten Zyklus wurde ein vollständiges Verschwinden der Tumoren beobachtet (Abbildung 1d), zusammen mit einer Appetitsteigerung und Gewichtszunahme. Dies veranlasste uns, die Cemiplimab-Dosis von 48 mg auf 51 mg und später auf 54 mg alle 2 Wochen anzupassen. Bemerkenswerterweise normalisierten sich alle zuvor abnormen Bluttestergebnisse. Obwohl das cSCC im Bereich der Lippen und Schläfen vollständig verschwunden war, bildeten sich auf der linken Wange neue Keratoakanthome, die innerhalb weniger Tage rasch auf einen Durchmesser von 3 cm und eine Höhe von circa 1 cm anwuchsen. Diese Läsionen bildeten sich jedoch innerhalb eines Monats zurück. Die Ultraschalluntersuchung ergab eine vollständige Rückbildung der Lymphknotenmetastasen nach einer 8-monatigen Cemiplimab-Therapie (17. Zyklus). Insgesamt zeigte unser Patient einen sehr positiven Therapieverlauf ohne nennenswerte Nebenwirkungen, eine deutliche Gewichtszunahme, Normalisierung der Blutparameter und eine verstärkte soziale Interaktion mit seinen Altersgenossen.

Die Inzidenz von XP ist geografisch unterschiedlich und wird weltweit auf 1 von 250 000 Lebendgeburten geschätzt. Höhere Raten werden in Regionen beobachtet, in denen Blutsverwandtschaft häufig, zum Beispiel im Nahen Osten und in Japan. In Westeuropa wird die Inzidenz auf 2,3 pro eine Million geschätzt, während sie in den USA bei nur 1 pro eine Million liegt. XP wird durch einen Defekt im DNA-Reparaturweg verursacht, insbesondere im NER-Weg, der für die Beseitigung UV-induzierter DNA-Schäden entscheidend ist. Am NER-Weg sind acht Schlüsselproteine (XP-A bis XP-G und XP-V) beteiligt, die jeweils eine Rolle in verschiedenen Stadien des Reparaturprozesses spielen.^1-4 Zusätzlich zu den charakteristischen Hautmanifestationen treten bei XP-Patienten häufig auch neurologische und ophthalmologische Veränderungen auf. Etwa 20%–30% der Patienten entwickeln schwere neurodegenerative Symptome, insbesondere diejenigen mit Defekten in der transkriptionsgekoppelten Reparatur (XP-A, -B, -D, -F, -G). Zu diesen Symptomen können intellektueller Verfall, Hörverlust, Sprachstörungen, periphere Neuropathie und Verlust der motorischen Fähigkeiten gehören. Unser Patient wies jedoch keine neurologischen Auffälligkeiten auf. Eine Augenbeteiligung tritt bei etwa 90% der XP-Patienten auf, wobei die UV-Schäden hauptsächlich die Augenlider, die Bindehaut und die Hornhaut betreffen. Zu den häufigen Symptomen, die auch in unserem Fall beobachtet wurden, gehören Katarakte, Bindehautentzündung, Blepharitis, Ektropium und Hornhautvernarbung.^1-4 Unter der Cemiplimab-Therapie konnten wir auch eine Verbesserung der Hornhauttrübung und des Ektropiums beobachten.

Die primäre Behandlung von XP umfasst strikten UV-Schutz und die Früherkennung von Hauttumoren, was in der Regel einen chirurgischen Eingriff erfordert. Die Kombination aus beeinträchtigten DNA-Reparaturmechanismen, hoher Mutationslast, frühem Auftreten von Hautläsionen, unzureichendem Lichtschutz und potenziell aggressiver Tumorbiologie trägt jedoch zur Entwicklung von fortgeschrittenem cSCC bei. Darüber hinaus werden bestimmte XP-Subtypen, wie XP-C, mit besonders aggressiven Formen von Hautkrebs in Verbindung gebracht.²³ ICI, insbesondere Anti-PD-1-Inhibitoren, haben eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Tumoren mit hohem TMB, wie zum Beispiel cSCC, gezeigt. Defekte in den DNA-Reparaturmechanismen bei XP-Patienten, insbesondere im Nukleotid-Exzisions-Reparaturweg, führen zu einer erhöhten Akkumulation von UV-induzierten DNA-Schäden. Dies führt zu einer signifikant höheren TMB bei Hautkrebs von XP-Patienten im Vergleich zu sporadisch auftretenden Hauttumoren, wobei es erhebliche Unterschiede zwischen den verschiedenen XP-Untergruppen gibt. So weist XP-E mit 350 Mutationen/Mb die höchste mittlere TMB auf, gefolgt von XP-V mit 248 Mutationen/Mb, während XP-C eine mittlere TMB von 162 Mutationen/Mb aufweist – immer noch höher als die durchschnittliche TMB von 130 Mutationen/Mb, die bei sporadischen Hautkrebserkrankungen beobachtet wird.²⁴

Obwohl C>T-Substitutionen an Pyrimidindimeren die vorherrschenden UV-induzierten Mutationen bei allen XP-Subtypen sind, führen spezifische Defekte in den DNA-Reparaturmechanismen zu Variationen in der Mutationsverteilung und -belastung zwischen den XP-Gruppen. Insbesondere wurden Unterschiede in der Anreicherung von C>T-Mutationen in bestimmten Sequenzkontexten festgestellt, wie TCA in XP-E, TCW in XP-C und NCY in XP-D (wobei W = A oder T; N = A, C, G oder T; Y = C oder T). Diese Variationen können die Bildung tumorspezifischer Antigene beeinflussen.²⁵ So kann die Immunogenität von Mutationen zwischen verschiedenen XP-Untergruppen aufgrund ihrer spezifischen genetischen Defekte und der daraus resultierenden Auswirkungen auf die DNA-Reparaturmechanismen variieren: XP-C und XP-E; diese Gruppen mit beeinträchtigter globaler Genom-Nukleotid-Exzisionsreparatur (GG-NER) weisen die höchste TMB unter XP-Patienten auf:

XP-V: XP-V ist durch einen Mangel an Translesionssynthese Polymerase η gekennzeichnet und weist ebenfalls eine hohe TMB auf. Das Mutationsprofil in dieser Gruppe ist möglicherweise anders, da die Beteiligung fehleranfälliger Polymerasen bei der Replikation von UV-geschädigter DNA zu einzigartigen Mutationsmustern führt.

XP-A und XP-D: Diese Subtypen mit Defiziten sowohl bei der GG-NER als auch bei der transkriptionsgekoppelten NER (TC-NER) weisen eine gleichmäßigere Verteilung der Mutationen über das Genom auf. Diese Verteilung könnte zu einem Mutationsspektrum führen, das sich im immunogenen Potenzial von dem anderer XP-Formen unterscheidet.

XP-Gruppen mit ausgeprägter TC-NER (z. B. XP-C und XP-E): In diesen Untergruppen neigen Mutationen dazu, sich bevorzugt im nicht-transkribierten Strang von Genen zu sammeln. Dieser strangspezifische Mutationsbias kann zur Entstehung immunogener Mutationen in aktiv transkribierten Genen führen, was die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Neoantigenen erhöhen kann.

Diese Unterschiede könnten das möglicherweise unterschiedliche Ansprechen auf ICI in der Gruppe der XP-Patienten und der Patienten mit sporadischem cSCC erklären. Wie in Abbildung 2 dargestellt, ist die Expression von PD-1 und PD-L1 in NMSC von XP-Patienten relativ hoch, was ebenfalls darauf hindeutet, dass ICI ein sehr effektiver Ansatz bei XP-Patienten mit fortgeschrittenem cSCC sein könnte.⁹ Über die immunhistochemische Untersuchung von PD-L1/PD-1-Hauttumoren von XP-Patienten wurde bisher nur selten berichtet.¹⁰

Soweit uns bekannt ist, haben Hauschild und Kollegen¹¹ im Jahr 2017 den ersten Fall eines XP-Patienten beschrieben, der mit ICI bei Melanom und NMSC behandelt wurde. Jüngsten Studien von Fernandez et al.¹² und Fallberichten von Boziou et al.¹³ und Rubatto et al.¹⁴ zufolge wurden weltweit bisher zehn XP-Patienten bei inoperablem und/oder fortgeschrittenem cSCC mit ICI behandelt. Alle Patienten sprachen positiv auf ICI an.^12-14 Darunter waren drei pädiatrische Fälle mit XP Typ C (ein 7-jähriges und zwei 6-jährige Kinder),^15-17 von denen einer ein sarkomatoides cSCC hatte.¹⁵ Die klinischen Einzelheiten der pädiatrischen XP-Fälle, die mit ICI behandelt wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei XP-Patienten traten unerwünschte Ereignisse in ähnlicher Häufigkeit und Art auf wie in ICI-behandelten Nicht-XP-Populationen, was darauf hindeutet, dass eine ICI-basierte Immuntherapie sowohl bei Erwachsenen als auch bei pädiatrischen XP-Patienten gut verträglich ist.^12-17 In Übereinstimmung mit diesen Berichten beobachteten wir eine schnelle Größenreduktion des cSCC im Gesicht bereits nach dem ersten Zyklus von Cemiplimab. Nach dem Beginn der ICI entwickelte unser Patient hohes Fieber ohne Anzeichen von Infektionen. Wir halten es für unwahrscheinlich, dass ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) die Ursache für diese mögliche Nebenwirkung der ICI war, da die Tumorlast nicht groß genug war und die Laboruntersuchungen nicht auf ein TLS hindeuteten. Eine wahrscheinlichere Erklärung für die bei unserem Patienten beobachteten Fieberschübe ist das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 1, definiert als Fieber mit oder ohne konstitutionellen Symptomen. Das CRS wird normalerweise bei Sepsis, COVID-19 und bei der Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen beobachtet. Selten wurde es jedoch auch bei der Behandlung mit ICI beschrieben.^{25, 26} Außerdem entwickelte unser Patient Keratoakanthome, darunter eine schnell wachsende Läsion in der Nähe des linken Auges. Diese Keratoakanthome traten im Verlauf der Therapie immer wieder auf und bildeten sich anschließend rasch wieder zurück. Eruptive Keratoakanthome und SCCs wurden als seltene kutane Nebenwirkungen während der Anti-PD-1-Therapie bereits beschrieben, insbesondere in lichtgeschädigten Bereichen. Diese bilden sich in der Regel unter herkömmlichen Behandlungen wie intraläsionalen Kortikosteroiden, 5-Fluorouracil oder Kryotherapie zurück. Die Immunaktivierung von cSCCs und Keratoakanthomen während einer Anti-PD-1-Therapie kann bei prädisponierten Personen zu Entzündungsreaktionen und einer abnormen Keratinozytenproliferation führen. Eine ähnliche PD-L1-Expression und dichte Infiltrate zytotoxischer T-Zellen könnten diesen immunvermittelten Mechanismus erklären. Wir vermuten, dass aufgrund des veränderten DNA-Reparaturweges bei XP-Patienten die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung neuer Hautkrebsläsionen während der ICI-Therapie höher ist als bei Nicht-XP-Patienten, die eine ähnliche Behandlung erhalten.^18-20 Zusammenfassend deutet dieser Fallbericht zusammen mit der begleitenden Kurzübersicht darauf hin, dass Anti-PD-1-Inhibitoren bei Kindern mit XP und fortgeschrittenem cSCC sowohl hochwirksam als auch sicher zu sein scheinen.

Wir sind dem Friedensdorf (Oberhausen, Deutschland) sehr dankbar für das Engagement in zahlreichen humanitären Projekten auf der ganzen Welt, darunter auch in diesem Fall. Die Behandlung dieses komplexen Falles erforderte eine umfassende Kommunikation und Zusammenarbeit zwischen verschiedenen medizinischen Teams. Unsere kooperierenden Kinderärzte in der St. Vincenz-Klinik in Dinslaken (Deutschland) wurden umgehend informiert und waren auf mögliche Notfälle vorbereitet. Darüber hinaus standen die Kinderärzte unserer Klinik zusammen mit dem Team der Kinderonkologie der Klinik in Düsseldorf (Deutschland) bereit, um im Falle einer Verschlimmerung der Krankheit eine optimale unterstützende Betreuung zu gewährleisten. Unsere Bemühungen umfassten auch eine enge Abstimmung mit mehreren wichtigen Stellen: der Ethikkommission, dem für die Gesamtkoordination zuständigen Klinikdirektor und unserer überregionalen Apotheke in Krefeld (Deutschland). Die Apotheke spielte eine wesentliche Rolle bei der Vorbereitung und rechtzeitigen Lieferung der zusammengestellten Dosen. Wir möchten uns auch für die außergewöhnliche Großzügigkeit des Klinikdirektors bedanken, der auf alle Servicegebühren für diesen Fall verzichtete. Schließlich möchten wir Sanofi/Regeneron für die Bereitstellung von Cemiplimab herzlich danken.

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

T.G. hat außerhalb der eingereichten Arbeit Honorare für Referententätigkeiten und/oder die Teilnahme an Advisory Boards von BMS, Sanofi/Regeneron, MSD, Novartis Pharma, Roche, AbbVie, Almirall, Janssen, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre und Merck-Serono erhalten. J.C.B. erhält Honorare von Amgen, Merck-Serono, Pfizer, Sanofi und Sun Pharma und ist bezahlter Berater, Beiratsmitglied und/oder DSMB-Mitglied für Almirall, Boehringer Ingelheim, ICON, Pfizer und Sanofi/Regeneron. Seine Gruppe erhält Forschungszuschüsse von Merck-Serono/IQVIA, Regeneron und Alcedis. Die anderen Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.