Real-world management bei Patienten mit Komplettremission unter Immuncheckpoint-Inhibition bei fortgeschrittenem Melanom

Abstract

Kombinierte Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben zu einer deutlich verbesserten Überlebensrate bei Patienten mit metastasiertem Melanom geführt, wobei mehr als 50% eine Gesamtüberlebenszeit von 6,5 Jahren bei der Erstlinienbehandlung erreichen. In den meisten klinischen Studien betrug die Standarddauer der ICI-Therapie 2 Jahre.^{1, 2} In der Routineversorgung werden ICI jedoch nicht immer über den gesamten Zeitraum von 2 Jahren gegeben. Für eine vorzeitige Beendigung gibt es verschiedene Gründe. Eine vorzeitige Beendigung wird zum Beispiel von ärztlicher Seite diskutiert, im Falle von Nebenwirkungen aber auch aufgrund einer kompletten Remission (CR).^3-5 Oft wird auch eine Therapiebeendigung diskutiert, wenn es seitens der Patienten zu einer Behandlungsmüdigkeit im Falle einer CR kommt. Die Fragestellung, ob eine Anti-PD-1-basierte Therapie nach Erreichen eines vollständigen Ansprechens möglicherweise nicht die volle zweijährige Behandlungsdauer erfordert, wird derzeit in der DANTE-Studie (ISRCTN15837212) untersucht. Die ersten Ergebnisse hierzu sind für 2025 vorgesehen, während die Langzeitergebnisse im Jahr 2028 erwartet werden. Darüber hinaus läuft die Safe-Stop-Studie (NL7293), deren Ergebnisse im Oktober 2025 veröffentlicht werden sollen.^{4, 6, 7}

In der täglichen klinischen Routine scheinen die Kriterien für ein vorzeitiges Absetzen der ICI nach vollständigem Ansprechen zwischen den Zentren unterschiedlich zu sein, und jedes Zentrum scheint sein eigenes Vorgehen zu haben. Es gibt keine Leitlinien mit klar definierten Vorgaben. Die aktuelle deutsche S3-Leitlinie „Melanom“ enthält keine Empfehlung, wie mit Patienten verfahren werden sollte, bei denen eine CR mit ICI erzielt wurde, die aber noch keine 24 Monate Therapie absolviert haben.⁸ Das Survivorship Komitee der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) steht in intensivem Kontakt mit Patientenvertreterinnen und -vertretern. Rückmeldungen aus Patientenforen haben gezeigt, dass bei Patienten eine große Unsicherheit bezüglich des Vorgehens nach Erreichen einer CR mit ICI besteht. Auch hier besteht der Eindruck, dass die Vorgehensweisen zwischen den Zentren unterschiedlich sind. Daher hat das Komitee „Survivorship“ alle Hautkrebszentren innerhalb der ADO zur Teilnahme an einer Umfrage eingeladen, um das Vorgehen zu erfassen und einen zusammenfassenden Überblick zu geben.

Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten muss die optimale Behandlungsdauer der ICI für Patienten mit nichtresektablem oder metastasiertem Melanom noch durch prospektive Studien bestimmt werden. Die kürzlich veröffentlichten Follow-up-Daten der Keynote-006-Studie liefern Informationen zur Situation des nichtresektablen Stadiums III oder IV des Melanoms nach einer Behandlung mit Pembrolizumab über ≤ 2 Jahre hinweg. Die Gesamtüberlebensrate (OS) war insbesondere bei Patienten, die ≥ 94 Wochen behandelt wurden, besonders günstig, mit einer geschätzten 8-Jahres-Überlebensrate ab Woche 94 von 80,8%. Eine kürzere Behandlungsdauer könnte, wie in Beobachtungsstudien gezeigt wurde, ausreichend sein.^{5, 9, 10} In einer monozentrischen Studie mit Patienten, die eine Therapie mit PD-1-Inhibitoren (anti-PD-1) erhielten, betrug die mediane Behandlungsdauer 11,1 Monate, und die mediane Nachbeobachtungszeit nach dem Behandlungsabbruch betrug 20,5 Monate. Fünfundsiebzig Prozent der Patienten blieben ohne Krankheitsprogression.⁵ In einer von der italienischen Melanoma Intergroup durchgeführten Analyse von 237 Patienten kann ein langanhaltendes Ansprechen nach einer Therapie mit anti-PD-1 auch bei vorzeitiger Beendigung aufrechterhalten werden. Über 70% der Rezidive traten bei Patienten auf, die zum Zeitpunkt des Behandlungsabbruchs keine CR erreicht hatten.¹⁰ In einer weiteren Studie, die 185 Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung aus 14 medizinischen Zentren in Europa und Australien umfasst, konnte bei einer medianen Behandlungsdauer von 12 Monaten das Risiko eines Rezidivs nach Erreichen einer CR mit einer geringen Rate von 16% angegeben werden.⁹

Basierend auf diesen Daten könnten Patienten nach Erreichen einer CR mit Behandlungsdauern von 6 bis 12 Monaten ausreichend behandelt sein. Bei einer SD oder PR und erheblichem Tumorrestvolumen scheint hingegen eine weitere Behandlungsdauer von 2 Jahren angemessen zu sein.^{6, 9, 11} Weder der optimale Zeitpunkt für die Beendigung der ICI nach Erreichen einer CR noch die Art und Weise der Nachsorge sind klar definiert.^{3, 6} In einer groß angelegten retrospektiven Studie, die 1017 mit ICI behandelte Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung umfasste, verglichen die Autoren das OS zwischen den Subgruppen, die die ICI nach 6, 12, 18 und 24 Monaten abbrachen, und denjenigen, die die ICI fortsetzten. Es zeigte sich ein verbessertes OS für die Subgruppe, die die ICI länger als 6 Monate fortsetzte. Bei Patienten mit einer Behandlungsdauer von 12 oder 18 Monaten gab es hingegen keinen Unterschied, während bei denen, die länger als 24 Monate mit ICI behandelt wurden, das OS im Vergleich zu der Gruppe, die die ICI nach 24 Monaten abbrachen, schlechter war.¹² In einer weiteren groß angelegten retrospektiven Studie des EUMelaReg wurde das OS zwischen 569 Melanompatienten mit CR unter ICI und 630 Patienten mit PR in Bezug auf die Dauer der ICI verglichen. In der CR-Gruppe gab es keinen Unterschied zwischen einer ICI-Dauer von < 6, 6–12 oder > 12 Monaten. In der PR-Gruppe hatten Patienten mit einer ICI-Dauer von > 12 Monaten die besten Ergebnisse, während die Patientengruppe mit einer Dauer von < 6 Monaten das schlechteste OS aufwies.¹³ Diese beiden Studien deuten darauf hin, dass eine Therapie mit ICI nur dann sicher beendet werden kann, wenn die PR/CR mindestens 6 Monate lang bei fortgesetzter ICI besteht. Die aktuelle Melanom-Leitlinie enthält diesbezüglich keine Empfehlung, und es gibt derzeit unterschiedliche Vorgehensweisen unter den Hautkrebszentren innerhalb des ADO. Diese Auswertung hatte das Ziel, potenzielle Unterschiede und Gemeinsamkeiten in Deutschland, Österreich und der Schweiz durch eine grenzüberschreitende Umfrage zu evaluieren.

Die Empfehlung des Tumorboards sowie die Behandlungsmüdigkeit der Patienten scheinen häufige Gründe dafür zu sein, die Diskussion über eine Beendigung der ICI zu beginnen. Die alleinige Entscheidung des Arztes ist derzeit in den meisten Hautkrebszentren ein seltener Grund für die Beendigung der ICI. Dennoch wird sie von 28% der Zentren als Grund angegeben.

Eine große Abweichung besteht zwischen den Zentren bezüglich der Mindestdauer der ICI-Behandlung bei Melanomerkrankungen im metastasierten Setting. Diese variiert nach Erreichen einer CR zwischen 3 und 36 Monaten. Dies unterstreicht die Relevanz der Stop-Safe-Studie und der DANTE-Studie, deren Ergebnisse für 2025 beziehungsweise 2028 (Langzeitresultate) erwartet werden.^{4, 6, 7} Wie erwartet korreliert ein positives Therapieergebnis mit einer früheren Beendigung der ICI. Bei Erreichen einer CR stellen die meisten Zentren die ICI bereits nach ≤ 6 Monaten ein, was mit den derzeitigen Empfehlungen und den diskutierten Beobachtungsstudien aus den Jahren 2019 bis 2021 kongruent ist.^{5, 6, 9, 10} Angesichts der jüngsten Studien scheint eine Dauer von 6 Monaten empfehlenswert zu sein. Andererseits schlossen die Studien die Untergruppe CR und ICI-Therapiedauer von nur 3 Monaten nach Erreichen einer CR nicht ein. Im Gegensatz dazu beenden nur wenige Zentren die ICI-Therapie nach einer Behandlungsdauer von ≤ 6 Monaten, wenn nur ein PR oder SD als beste Reaktion erreicht wurde. Die 6,5-Jahres-Daten der CheckMate-067-Studie zeigen jedoch signifikant bessere Gesamtüberlebensraten in allen drei Armen (Nivolumab + Ipilimumab, Nivolumab und Ipilimumab) für Patienten mit CR und PR im Vergleich zu denen mit SD und PD. Diese Daten legen nahe, dass Patienten mit PR letztlich ähnlich wie solche mit CR behandelt werden könnten und dass Patienten mit SD möglicherweise länger behandelt, enger überwacht oder eine Therapieänderung erhalten sollten. Es muss jedoch beachtet werden, dass einige Patienten in dieser Studie die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen haben, was die direkte Vergleichbarkeit einschränkt.¹ Die Bedeutung des WB-PET/CT in diesem Entscheidungsprozess sollte hierbei hervorgehoben werden, da Patientinnen und Patienten, die im WBCT eine PR aufweisen, aber in der WB-PET/CT eine vollständige metabolische Remission (CMR) erreichen, ähnliche Ergebnisse wie Patientinnen und Patienten mit CR im WBCT haben.¹⁴ Dies wirft die Frage auf, ob alle Patienten, bei denen im WBCT eine PR festgestellt wird, einer PET/CT unterzogen werden sollten, um möglicherweise eine CMR zu erkennen. Ein solcher Ansatz würde nicht nur eine präzisere Diagnostik und Behandlung ermöglichen, sondern vermutlich auch den Patientinnen und Patienten eine ähnliche mentale Sicherheit bieten wie jenen mit CR.

Im Hinblick auf die radiologische Diagnostik vor Diskussion einer potenziellen Beendigung der ICI-Therapie wird das cMRI von der Mehrheit der Zentren als bevorzugte Methode zur zerebralen Bildgebung eingesetzt. Dies steht im Einklang mit der Empfehlung der deutschen S3-Leitlinie zur diagnostischen Abklärung bei Patienten mit Verdacht auf oder bestätigten Fernmetastasen.⁸ Bezüglich der Ganzkörperbildgebung gaben mehrere Zentren an, beide Optionen (WBCT und WB-PET/CT) anzubieten. Hier können wir nicht differenzieren, ob beide Optionen ausgewählt wurden (Mehrfachauswahl möglich), weil die Zentren individuell zwischen WB-PET/CT und WBCT entscheiden oder ob die Zentren, die ein PET/CT präferieren, auch ein WBCT angegeben haben, da dieses bei dieser Bildgebungsmodalität automatisch enthalten ist.

Grundsätzlich hat sich das PET/CT als neue radiologische Modalität etabliert, die zur Primärbildgebung, zur Verlaufskontrolle während der Therapie und zur Nachsorge bei Melanomen eingesetzt wird.^15-17 Dennoch ist die landesweite Verfügbarkeit und Kostenübernahme der PET/CT-Bildgebung nicht immer gegeben, was Einfluss auf die Routineversorgung hat und zu offenen Fragen führt, wie bereits in vorherigen Veröffentlichungen gezeigt wurde.¹⁷ In unserer Umfrage berichteten sechs Zentren (12%), dass die PET/CT-Bildgebung zur Durchführung der Diagnostik nicht zur Verfügung steht. Dies entspricht den 12% der Zentren, die bezüglich der bevorzugten Ganzkörperbildgebungsdiagnostik kein PET/CT auswählten, was darauf hindeutet, dass es sich möglicherweise nicht um eine Wahl, sondern vielmehr um einen Mangel an Verfügbarkeit handelt. Trotz der zusätzlichen Informationen zur metabolischen Aktivität, die durch PET/CT-Scans bereitgestellt werden, führen fast zwei Drittel der Zentren Biopsien zur weiteren Beurteilung von Residualbefunden vor Abschluss der Therapie durch. Diese relativ hohe Rate an durchgeführten Biopsien und das damit verbundene Risiko von Komplikationen könnten in Zukunft durch die Ergebnisse der PET/Stop/EA6192-Studie (NCT04462406) reduziert werden. Hier wird eine prospektive Korrelation zwischen PET/CT-Scans und Biopsien durchgeführt, um den optimalen Zeitpunkt für die Beendigung der ICI-Therapie bei nicht resektablen Melanomen/Metastasen im Stadium IIB bis IV zu finden.¹⁸ Zudem haben neue Veröffentlichungen gezeigt, dass die RECIST-Kriterien das Ansprechen auf die neoadjuvante ICI-Therapie bei Fällen mit SD unterschätzen. Im Gegensatz dazu war die Bewertung der metabolischen Antwort mittels PET/CT genauer und deutete auf einen höheren Anteil an CR und PR hin, wenn die metabolische Antwort mittels PET/CT bewertet wurde.^{14, 19}

Bezüglich der Nachsorgeuntersuchungen in den ersten 5 Jahren werden S100 und LDH umfassend durchgeführt. Im Gegensatz dazu führen ein Fünftel der Zentren in ihrer Nachsorge keine Ultraschalluntersuchungen durch. Mit den uns vorliegenden Daten können wir nicht feststellen, ob dies auf einen Mangel an Verfügbarkeit oder auf eine bewusste Entscheidung zurückzuführen ist. Ein Grund könnte möglicherweise sein, dass es sich um Pateinten im Stadium IV handelt und daher eine CT-Bildgebung für ausreichend erachtet wird. Ein anderer Trend zeigt sich hinsichtlich der Bildgebung (WBCT, cMRI/CT, WB-PET/CT), nämlich eine Tendenz zu kürzeren Intervallen und längerer Bildgebung: Im ersten Jahr wird von den meisten Hautkrebszentren ein 3-Monats-Intervall bevorzugt, und mehr als 60% der Zentren führen auch im 4. bis 5. Jahr weiterhin Bildgebungen mittels WBCT und cMRI/CT durch. Allerdings müssen die Nachteile einer übermäßig häufigen Bildgebung im Rahmen der Nachsorge hinsichtlich unspezifischer Befunde oder falsch positiver Befunde für Metastasen sowie der Angst während der Wartezeit auf die Untersuchungsergebnisse diskutiert werden.^20-23 Die deutsche S3-Leitlinie enthält ebenfalls keine Empfehlungen zur Dauer und Überwachung der laborchemischen Parameter nach Beendigung der Therapie.⁸ Entsprechend variieren die Umsetzungen zwischen den Zentren. Besonders auffällig ist das erste Jahr, in dem einige Zentren wöchentliche bis monatliche Blutuntersuchungen durchführen, während andere Zentren keinerlei Blutuntersuchungen vornehmen. Aufgrund unseres Fragebogens, der ausdrücklich nach der Durchführung innerhalb der Zentren fragt, bleibt unklar, ob die Zentren, die keine laborchemischen Untersuchungen selbst durchführen, diese beispielsweise durch den Hausarzt durchführen lassen.

Die rasanten Fortschritte in der Diagnostik und Therapie stellen Hautkrebszentren vor die große Herausforderung, mit dem sich dynamisch entwickelnden Umfeld des Melanommanagements Schritt zu halten. Dieses erfordert jedoch eine Struktur, um zum Beispiel einen einheitlichen Rahmen für die Beendigung der ICI-Therapie und die Nachsorgeuntersuchungen zu schaffen. Die Daten von 51 Zentren zeigen deutlich, dass bestimmte Aspekte der aktuellen deutschen S3-Leitlinie in dieser Hinsicht überarbeitet werden sollten.

M.R. erhielt Mittel im Rahmen des Junior Clinician Scientists Program der Universität Tübingen (Antragsnummer 523-0-0). Ansonsten hat diese Forschung keine spezifischen Fördermittel von öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Organisationen erhalten.

Wir möchten allen Hautkrebszentren für ihre Teilnahme an dieser Studie danken.

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

M.R. erhielt Reisekostenerstattungen von Almirall Hermal und Pierre Fabre außerhalb der eingereichten Arbeit. E.L .war als Beraterin tätig und hat Honorare von Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre, Sanofi, Sun Pharma und Takeda erhalten. Außerdem erhielt sie Reisekostenerstattungen von Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Sun Pharma und Novartis, außerhalb der eingereichten Arbeit. K.-M.T. war als Berater tätig und hat Honorare sowie Reisekostenerstattung von Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche, Pierre Fabre, Sanofi, Sun Pharma, Immunocore, Amgen, LEO Pharma, Galderma, Almirall, Candela und Lilly erhalten, außerhalb der eingereichten Arbeit. F.M. hat Honorare von Novartis, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pierre Fabre, Sanofi Genzyme und Sun Pharma erhalten. Darüber hinaus erhielt er Reisekostenerstattungen von Novartis, Sun Pharma, Roche, Pierre Fabre und Merck Sharp & Dohme, außerhalb der eingereichten Arbeit. M.V.H. erhielt Honorare von Merck Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb, Roche, Novartis, Sun Pharma, Sanofi, Almirall, Biofrontera und Galderma. A.G. war als Beraterin tätig und hat Honorare oder Reisekosten von Almirall, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Immunocore, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre Pharmaceuticals, Pfizer, Roche und Sanofi Genzyme erhalten, außerhalb der eingereichten Arbeit. L.H. war als bezahlte Beraterin für Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Roche und Regeneron tätig und ist an klinischen Studien innerhalb der Institutionen beteiligt, außerhalb der eingereichten Arbeit. M.S. berichtet über Honorare für Vorträge und Beratungsboard sowie Reisekostenerstattung (Unterbringung und Registrierung) von Bristol-Myers Squibb, Novartis, MSD, Roche, Pierre Fabre, Kyowa Kirin, Immunocore, Sanofi-Genzyme, Novartis, Pierre Fabre und Sun Pharma. Dies steht unabhängig von dieser Studie. C.M. erhielt Fördermittel von der Society of MSK und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG). Er war auch in Beratungsräten tätig, als Berater oder hielt Fortbildungspräsentationen für MSD-Sharp und Dohme, Bristol-Myers-Squibb, Kyowa Kirin, Recordati Rare Diseases, AstraZeneca und Pierre Fabre Pharma. Zudem erhielt er Unterstützung für Reisen und Sitzungen von Sun Pharma, Kyowa Kirin und Novartis. L.Z. war als Beraterin tätig und hat Honorare von Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre, Sanofi und Sun Pharma erhalten. Darüber hinaus erhielt sie Reisekostenerstattung von MSD, BMS, Pierre Fabre, Sanofi, Sun Pharma und Novartis, außerhalb der eingereichten Arbeit. A.F. war als Beraterin für Novartis, Merck Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb, Pierre-Fabre, Delcath und Immunocore tätig. Außerdem erhielt sie Reisekostenerstattung von Novartis, BMS und Pierre-Fabre. Des Weiteren erhielt sie Honorare von Novartis, Bristol-Myers Squibb und Merck Sharp & Dohme und berichtet über institutionelle Forschungsstipendien von der Bristol-Myers Squibb Stiftung Immunonkologie. Auch dies geschah außerhalb der eingereichten Arbeit.

Die anderen Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.