Laser- und lichtbasierte Behandlungen für Feuermale – ein systematisches Review mit Netzwerk-Metaanalyse

Abstract

Feuermale (FM) sind die häufigsten Gefäßmalformationen bei Säuglingen und betreffen 0,3 % bis 0,5 % der Bevölkerung.¹ Sie entstehen durch erweiterte Gefäße und sind meist im Kopf- und Hals-Bereich lokalisiert.² Anfänglich durch flache, rote und unregelmäßige Maculae gekennzeichnet, können sich FM im Laufe des Lebens dunkler, hypertropher und nodulär entwickeln.³ Obwohl die genaue Pathogenese nicht vollständig geklärt ist, sind die vorherrschenden Theorien für die Ektasie der Kapillarvenen somatische GNAQ (R183Q)-Mutationen, die über Angiopoietin-2 erweiterte Gefäße bilden. Zusätzlich wird eine Abnahme der perivaskulären Nerven vermutet, die zu einem veränderten Gefäßtonus und damit zur Ektasie der Gefäße führt.^{4, 5}

Aufgrund von Stigmatisierung der auffallenden Läsionen können die Betroffenen unter einer erheblichen Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität leiden.⁶ Die derzeitige Therapie der Wahl für FM ist der gepulste Farbstofflaser (FSL).^{7, 8} Basierend auf dem Konzept der selektiven Photothermolyse wird die Laserenergie selektiv von Chromophoren absorbiert, wodurch eine gezielte Behandlung mit minimaler Schädigung des umliegenden Gewebes ermöglicht wird.⁹ Bei FM sind Hämoglobin und Oxyhämoglobin die Zielchromophore.¹⁰

Aktuell werden für die Behandlung von FM-Patienten FSL-Systeme häufig eingesetzt. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl anderer Laser- und Licht-basierter Systeme zur Behandlung von FM eingeführt. Darüber hinaus wurden verschiedene Adjuvanzien, zum Beispiel topisches Rapamycin oder topische Betablocker, in mehreren Studien auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.¹¹ Angesichts der rasanten Entwicklung neuer Systeme und der Fülle möglicher Behandlungsoptionen für FM besteht Bedarf an einem systematischen Vergleich mithilfe der derzeit verfügbaren Daten.

Derzeit gelten randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) als Goldstandard für den direkten Vergleich von Interventionen. Allerdings sind RCTs für den Vergleich von mehreren Behandlungsarmen ungeeignet. Darüber hinaus ist eine herkömmliche Metaanalyse durch den Ansatz des direkten Vergleichs limitiert. Diese Einschränkungen können durch eine Netzwerk-Metaanalyse (NMA) überwunden werden, die Vergleiche zwischen mehreren Behandlungen ermöglicht, die ansonsten nicht direkt in RCTs verglichen werden können.

Die letzte systematische Übersichtsarbeit zu Laser- und lichtbasierten Therapien zur Behandlung von FM war eine 2011 veröffentlichte Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration.¹² Diese Studie umfasste fünf randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die alle den FSL als Vergleichsarm nutzten. Aufgrund der geringen Stichprobengröße und der Heterogenität der Daten konnte jedoch keine Metaanalyse durchgeführt werden.

Nach unserem Kenntnisstand wurden bisher keine Studien veröffentlicht, die ein Netzwerk von Vergleichen zwischen den verfügbaren Laser- und lichtbasierten Behandlungsmodalitäten für FM erstellt haben. Ziel dieser Studie war es, sowohl die direkte als auch die indirekte Evidenz zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener dermatologischer Laser- und lichtbasierter Systeme sowie kombinierter Behandlungen für FM zu bewerten.

Die vorliegende Studie ist die erste, die eine NMA der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Laser- und lichtbasierten Behandlungen für FM liefert. Angesichts der steigenden Zahl von Laser- und Lichtbehandlungen sind Vergleiche zwischen den Methoden für die klinische Anwendung und für Leitlinien von großer Bedeutung. In dieser Studie haben wir systematisch nach allen Laser- und lichtbasierten Behandlungen für FM gesucht, einschließlich zusätzlicher Adjuvanzien und unkonventioneller Therapieansätze.

In Anbetracht der Tatsache, dass der FSL die Behandlung der Wahl für FM ist, war der FSL in den meisten eingeschlossenen RCTs die Kontrolle für den Vergleichsarm.^{3, 50} Da es sich um den ersten Laser handelt, der auf den Prinzipien der selektiven Photothermolyse beruht, liegen umfangreiche Erfahrungen und zahlreiche Studien vor. In der Regel werden je nach verwendetem Lasersystem eine Wellenlänge von 585 nm oder 595 nm mit einer Pulsdauer von 0,45–2 ms, einer Spotgröße von 7–10 mm und einer Fluenz von 6–12 J/cm² verwendet. In den letzten Jahren haben die technische Instabilität und die hohen finanziellen Auswirkungen aufgrund der Wartungsarbeiten und der obligatorischen Farbstoffkits dazu geführt, dass alternative Behandlungsmodalitäten in den Vordergrund gerückt sind. Dies hat bereits zu einer kritischen Versorgungssituation von FM-Patienten in Deutschland geführt.⁵¹ Daher ist eine aktualisierte Bewertung der derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten auf Grundlage der Wirksamkeit und Sicherheit dringend erforderlich, um klinische Leitfäden zu erstellen.

Die jüngste systematische Analyse von Laser- und Lichttherapien für FM wurde 2011 in einer Cochrane-Studie vorgenommen.⁵² Hier wurden 5 RCTs mit insgesamt 103 Patienten einbezogen. In all diesen Studien wurde der FSL als Vergleich gewählt. Aufgrund der erheblichen Heterogenität der einzelnen Studien konnte jedoch keine Metaanalyse durchgeführt werden.

Da die Lebensqualität der Patienten durch das auffällige Erscheinungsbild des FM stark eingeschränkt werden kann, wählten wir für unsere Studie die Patientenzufriedenheit als einen primären Endpunkt aus.^{6, 53, 54} Allerdings konnten wir nur sieben Studien identifizieren, die die Patientenzufriedenheit in Bezug auf das klinische Ergebnis analysierten, so dass ein indirekter Vergleich nicht durchgeführt werden konnte.

Unsere NMA ergab, dass die HMME-PDT am ehesten zu einer wirksamen Behandlung der FM führt, aber mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für langfristige UEs verbunden ist.⁴¹ Aufgrund des hohen Verzerrungsrisikos ist bei der Interpretation dieser Ergebnisse Vorsicht geboten. Außerdem ist die HMME-PDT im Vergleich zu anderen Methoden zeitaufwändig, was ihre Kosteneffizienz beeinträchtigen könnte. Umgekehrt zeigten die PDT-Monotherapie, keine Behandlung und das IPL die geringste Wirksamkeit bei der Behandlung von FM.

In unserer NMA scheint das IPL eine der weniger wirksamen Behandlungen für FM zu sein. Ein Vergleich verschiedener IPL-Systeme würde jedoch aufgrund technischer Unterschiede keine aussagekräftigen Ergebnisse liefern können. Einige nichtrandomisierte Studien berichteten über effektive Behandlungen mit der IPL. Jedoch wurden in unserer NMA nur zwei RCTs mit IPL aufgenommen, so dass die tatsächliche Wirksamkeit ungewiss ist.^{28, 32, 55-57}

In den eingeschlossenen RCTs gab es fast keine Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Angesichts der Tatsache, dass FM in der Regel mehrere Behandlungssitzungen erfordert, um eine zufriedenstellende Aufhellung zu erreichen, ist diese Beobachtung von großer Bedeutung. Da jedoch Langzeitstudien fehlen, sollte die Interpretation der Daten mit Vorsicht erfolgen.

Die eingeschlossenen Studien wiesen meist ein unklares Verzerrungsrisiko in mindestens einer Domäne auf, häufig aufgrund unvollständiger Angaben. Darüber hinaus ergab die Analyse der Publikationsverzerrung eine leichte Asymmetrie. Es sind etwa 30 % weiterer Studien erforderlich, um diese Verzerrung zu beheben.

FM bei älteren Patienten zeigen oft ein heterogenes Erscheinungsbild, das durch knotige und hypertrophe Komponenten gekennzeichnet sein kann. Dieses komplexe Erscheinungsbild erfordert in der Regel einen multimodalen Behandlungsansatz. Bei der Durchführung von RCTs können kombinierte Behandlungen jedoch eine Herausforderung darstellen. Darüber hinaus deutet die aktuelle Literatur darauf hin, dass bis zu 20 % der FM schwer zu behandeln oder resistent gegenüber dem FSL sind.⁵⁸ In diesen Fällen kann es sinnvoll sein, alternative Therapien zu nutzen. Eine kürzlich durchgeführte NMA untersuchte Behandlungsmöglichkeiten für FSL-resistente Fälle und zeigte, dass das IPL vielversprechend sein könnte.⁵⁹ Jedoch bedarf es hier weiterer klinischer Studien.⁵⁹

Diese Studie hat einige Limitationen. Die eingeschlossenen Studien untersuchten nicht den Einfluss des Hauttyps, des Alters und der Größe der FM auf das Ansprechen der Behandlung. Diese Faktoren können einen großen Einfluss auf die klinischen Ergebnisse haben. Unsere Daten bieten daher möglicherweise keinen vollständigen Nachweis an.^{2, 7} Da die Zahl der in diese Studien einbezogenen Probanden relativ gering war, konnten Subanalysen nicht durchgeführt werden. Darüber hinaus haben wir nur RCTs in Fachzeitschriften mit Peer-Review in unsere Analyse einbezogen. Obwohl bei diesem Ansatz potenzielle Erkenntnisse aus nicht randomisierten Studien und grauer Literatur nicht berücksichtigt werden können, haben wir uns für dieses Vorgehen entschieden, um eine hohe Evidenz zu gewährleisten.

Wie in den aktuellen Leitlinien empfohlen, ist der FSL nach wie vor die Behandlung der Wahl für FM.^{7, 8} Je nach Faktoren wie noduläre Bereiche, Hypertrophie, Hauttyp nach Fitzpatrick und Ansprechen auf die Behandlung können auch alternative oder kombinierte Therapien in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit knotigen und hypertrophen Läsionen können zum Beispiel Laser mit längeren Wellenlängen, wie der 755 nm-Alexandrit- und der 1064 nm-Nd:YAG-Laser, bei der Behandlung größerer oder tieferer Gefäße wirksam sein, wie in der aktuellen deutschen Leitlinie zur Laserbehandlung empfohlen.⁸ Behandlungsentscheidungen sollten auf individueller Basis getroffen werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Studie einen umfassenden Vergleich aller Behandlungsmodalitäten einschließlich unkonventioneller und neuartiger Ansätze bietet, die in RCTs für FM beschrieben wurden. Da das Risiko einer Verzerrung unklar bis hoch war, ist bei der Interpretation der vorliegenden Daten Vorsicht geboten. Weitere klinische und gut konzipierte Studien sind erforderlich, um die Evidenz für jede Behandlungsmodalität ausreichend untersuchen zu können. In künftigen Analysen sollten die optimalen Behandlungsintervalle und -parameter weiter erforscht und die Einflussfaktoren der Patienten ermittelt werden, die für eine individualisierte Behandlung von Bedeutung sind.

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Lynhda Nguyen und Katharina Herberger erhalten Vortragshonorare von Lutronic Medical Systems. Christina Sorbe, Gerhard Schoen und Stefan W. Schneider haben keine zu erklären.