Modélisation de la pharmacocinétique sur corps entier (WBPK) de microdose du glyburide radiomarqué (11C-glyburide) chez des volontaires sains

Abstract

Introduction

Les approches par microdosage, appelées « Phase 0 », permettent l’administration de doses infrathérapeutiques de médicaments candidats chez les humains en toute sécurité à un stade précoce, comparé aux étapes traditionnelles. Une étude de microdosage du 11C-glyburide utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) a été effectuée pour évaluer le rôle des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) pour la captation du foie et son impact sur la WBPK. Ce travail consiste à modéliser la WBPK du 11C-glyburide avec et sans pré-infusion de rifampicine, un inhibiteur des OATP.

Méthodes

L’acquisition d’images TEP sur corps entier après injection de 11C-glyburide a été obtenue chez 16 sujets pendant 40 minutes, 10 sujets ont subi une seconde session, avec pré-injection de rifampicine. Les volumes d’intérêt (VOI) ont été délimités sur les images TEP. La concentration en kBq/cc a été calculée par la moyenne de radioactivité de ces VOIs, puis convertie en μg/mL. En utilisant des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM), nous avons modélisé la cinétique de 5 tissues choisis selon la distribution et l’élimination du 11C-glyburide : sang artériel, foie, reins, pancréas et rate. Le modèle structural a été construit à partir des données du 11C-glyburide seul. Pour chacun des tissues, nous avons exploré le nombre de compartiments et le modèle d’erreur. Le modèle a été sélectionné selon le critère d’information bayésien corrigé (BICc). Puis, le modèle a été appliqué à la totalité de la base de données avec les deux occasions, introduisant la variabilité inter-occasion (IOV). Les covariables (âge, sexe) ont été incorporées en utilisant l’algorithme COSSAC. Le modèle final a été évalué en utilisant les contrôles visuels prédictifs corrigés selon les doses (pcVPC). Monolix-2023R1 a été utilisé pour MNLEM.

Résultats

Le modèle final requiert 7 compartiments. Le foie et les reins sont composés de 2 compartiments chacun. COSSAC met en avant la covariable sexe sur le volume du rein. La rifampicine diminue la distribution du foie. La constante de transfert du foie vers le sang diminue de 166 %. Les pcVPC montrent de bons profils dans les différents tissues, mais une grande variabilité est visible sur les profils du foie et du pancréas.

Conclusions

Nous avons développé un modèle pour décrire la WBPK du 11C-glyburide. L’effet de la rifampicine sur la distribution du foie est cohérent avec les résultats précédents de l’analyse non compartimentale.