奥拉帕尼和帕博西尼在耐药上皮性卵巢癌中的协同作用。

本研究探讨了上皮性卵巢癌（EOC）中聚adp核糖聚合酶抑制剂（PARPi）耐药的机制。它还探索了通过将PARPi与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）结合来克服这种耐药性的策略。用PARPi处理EOC细胞株A2780和SKOV-3，培养出稳定的耐药细胞株A2780-ola-r和SKOV-3-ola-r。奥拉帕尼、帕博西尼的低剂量治疗及其联合治疗显著降低了这些耐药细胞的肿瘤增殖。生物信息学分析确定了潜在的治疗靶点KNSTRN和TRPC4AP。低浓度联合用药诱导G1期细胞周期阻滞。免疫荧光研究显示，与DMSO相比，联合用药或帕博西尼治疗后，核RAD51降低，p-γH2AX水平升高。Western blot分析显示，抗性细胞系中同源重组修复（HRR）通路相关蛋白的表达升高。治疗后分析显示，KNSTRN水平与CDK4/6i或联合治疗的疗效呈负相关，而TRPC4AP水平与治疗反应呈正相关。这些发现为EOC中PARPi耐药的机制提供了重要的见解，并表明PARPi与CDK4/6i联合治疗是一种有希望的治疗策略，可以克服这种耐药并改善EOC患者的预后。