PCSK9 : expression dans le SAOS et rôle dans les altérations vasculaires induites par l’hypoxie intermittente

Abstract

Objectif

Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) se caractérise par des épisodes nocturnes d’hypoxie intermittente (HI) et des complications cardiovasculaires majeures, dont un risque d’infarctus du myocarde. Ce risque est sous-tendu par une augmentation de la perméabilité endothéliale conduisant à un remodelage vasculaire et à un risque d’athérosclérose. La proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (PCSK9) a des effets inflammatoires sur les artères. Cette étude vise à caractériser l’expression de la PCSK9 chez les patients atteints de SAOS et dans les modèles d’HI, et à élucider son rôle dans la fonction endothéliale et monocytaire induite par l’HI.

Méthodes

Le taux de PCSK9 est évalué par ELISA dans le sérum de 58 patients SAOS sans comorbidités et de 34 sujets témoins, avant et après 6 mois de traitement par pression positive continue (PPC). Des cellules endothéliales aortiques humaines (HAEC) et des monocytes THP-1 sont exposées à l’HI (16 % O2 5 min – 2 % O2 5 min, 6 h). La perméabilité des HAEC au Dextran-FITC et la migration de THP-1 sont évaluées après HI ou en présence de sérum de patients, et traitement ou non avec le SBC-115076 (10 μM), un inhibiteur chimique de PCSK9.

Résultats

PCSK9 est surexprimée chez les patients SAOS par rapport aux témoins (85,2 vs 63,6 ng/mL, p < 0,01) et cette différence disparaît après 6 mois de traitement des patients SAOS par PPC. En analyse multivariée, la présence d’un SAOS et le cholestérol LDL sont indépendamment associés à un niveau accru de PCSK9 avant le traitement. L’exposition à l’HI ou à du sérum de patients augmente la perméabilité endothéliale et la migration de THP-1 seules ou à travers une monocouche endothéliale. L’inhibition de PCSK9 permet d’inverser ces effets. La PCSK9 recombinante stimule la migration des THP-1 dans des conditions normoxiques.

Conclusion

Le SAOS est un déterminant majeur de l’augmentation de PCSK9 chez l’homme. L’inhibition de PCSK9 abolit la perméabilité endothéliale et la migration des monocytes induites par l’HI, ce qui suggère que PCSK9 pourrait être un acteur clé du dysfonctionnement endothélial et de l’activation des leucocytes induits par l’hypoxie intermittente, et donc une potentielle cible thérapeutique dans le SAOS.