Die Elektrochemische Iodierung von Elektronenarmen Aromaten

Abstract

Halogenierte Aromaten sind sehr wichtige Edukte in nahezu allen Sektoren der chemischen Industrie und als wichtige Bausteine bedeutend u. a. für die Synthese von Polymeren, pharmazeutischen Produkten und Naturstoffen. Außerdem sind bromierte und iodierte (Hetero)Aromaten wichtige Startmaterialien in Palladium- und Nickel-katalysierten-Kreuzkupplungsreaktionen.¹ Zudem finden diese Edukte seit Kurzem auch zunehmend in (elektrochemischen) Kreuz-Elektrophilen-Kupplungsreaktionen Verwendung.²

Die Halogenierung von Aromaten mit den Elementen Cl₂, Br₂ und I₂ ist eine der fundamentalen Reaktionen und ist Bestandteil jedes Lehrbuchs zur Organischen Chemie. Diese Reaktionen sind seit mehr als einem Jahrhundert bekannt und die Beschränkungen dieser Reaktionen sind wohl publiziert und auch immer noch schwer bis unmöglich zu überwinden. Die Reaktivität der elementaren Halogenide nimmt vom Cl₂ über Br₂ zum I₂ hin stetig ab, so dass die direkte Iodierung eines Aromaten nur erfolgreich abläuft, wenn es sich um einen elektronenreichen Aromaten wie ein Phenol-, Anisol- oder Anilin-Derivat handelt. Zur weiteren Aktivierung von I₂ wurden Additive, wie etwa Ag(I)- oder Hg(II)-Verbindungen verwendet oder Lewis-Säuren zur Aktivierung von Interhalogeniden, wie etwa I−Cl oder I−Br, können zugesetzt werden, um das Gleichgewicht in Richtung der gewünschten iodierten Aromaten zu verschieben, sodass auch weniger aktivierte Aromaten iodiert werden können (Schema 1).³ Die Iodierung von deaktivierten, elektronenarmen Aromaten ist in der chemischen Literatur nur sporadisch beschrieben.⁴ Erst in den letzten Jahren wurden einige Reagenzien für solche Umsetzungen entwickelt, wie etwa ein System bestehend aus FeCl₃ und N-Iodsuccinimid (NIS), das von Sutherland entwickelt wurde,⁵ ein m-NBSA/NIS-System, das von Song und Jiao beschrieben wurde⁶ und ein 1,3-Diiod-5,5-dimethylhydantoin (DIH)/S₈-System von Maegawa,⁷ neben einigen anderen Systemen mit sulfidischen Additiven.⁸

Mit diesen neuen Reagenzien konnten nicht weiter substituierte elektronenarme Aromaten, wie etwa Trifluorbenzol in guten Ausbeuten iodiert werden. In vielen Beispielen wird die elektronenabstrahierende Funktionalität jedoch durch eine elektronenabgebende Gruppe begleitet und nur in wenigen Ausnahmefällen werden die Grundkörper der elektronenarmen Aromaten, wie Nitrobenzol, Benzoesäureester oder Pyridin,⁹ in guten Ausbeuten direkt iodiert.

Eine elektrochemische Methode zur direkten Iodierung von elektronenreichen und elektronenneutralen Aromaten wurde durch die Kationen-Pool Elektrolyse beschrieben, die auf Miller zurückgeht und die von Yoshida für die Generierung von I⁺ in Acetonitril bei tiefen Temperaturen zur Iodierung genutzt wurde.¹⁰ Andere Autoren wie etwa Kakiuchi nutzen Palladium-Katalysatoren in Kombination mit elektrochemisch generierten I⁺-Spezies für die Iodierung von benachbarten Aromaten wobei Pyridin-N-Oxide als dirigierende Gruppe fugierten.¹⁰ Vor einiger Zeit berichteten wir von einer I⁺-Kationen-Pool Elektrolyse für die elektrophile ipso-Substitution von Trimethylsilyl-substituierten Aromaten, um die iodierten Produkte durch einen Si−I Austausch zu generieren.¹¹

In diesem Beitrag beschreiben wir einen elektrochemischen Ansatz zur Iodierung elektronenarmer Aromaten. Dieser Ansatz hat ein signifikantes Problem zu lösen:

Die elektrochemische Iodierung startet mit Tetrabutylammonium-Iodid (nBu₄NI), welches in organischen Lösungsmitteln gut löslich ist, als Quelle für das zu generierende Iodierungsmittel. Die anodische Oxidation soll dann I₂ in situ generieren und zur weiteren Aktivierung des elementaren Halogens (Hal₂) wird generell eine Lewis-Säure benötigt. Verständlicherweise wird jedoch die nötige Aktivierung durch die Lewis-Säure aufgrund des nBu₄NI, das in >1.0 Äquivalenten als Reagenz-Vorstufe und als Leitsalz vorhanden ist, verhindert, sodass der Aromat in Gegenwart von I⁻ nicht in guten Ausbeuten iodiert werden kann.

Unser erster Ansatz begann mit der Elektrolyse von Benzoesäureethylester (1) in einer geteilten Zelle mit Bu₄NI (1.2 eq.) als Leitsalz und AlCl₃ (1.0 eq.) als Lewis-Säure. Unsere primitive Idee war, dass das in situ gebildete Aluminat [AlCl₃I]⁻ durch Oxidation an der Anode zur Bildung von I₂ und zur Freisetzung der Lewis-Säure AlCl₃ zur Aktivierung des Halogens führen könnte (Schema 2). Es stellte sich jedoch sehr schnell heraus, dass diese Herangehensweise extrem erfolglos war und die Synthese des iodierten Produkts 2 nicht gelang.

Nichtsdestotrotz untersuchten wir verschiedene Typen und Verhältnisse von Lewis-Säuren zu der Iodid-Quelle (Bu₄NI) in unterschiedlichen Lösungsmitteln, allerdings weiterhin mit wenig Erfolg, bis wir Hinweise in der Literatur fanden, dass die Aktivierung von Elektrophilen durch AlCl₃ in H₃CNO₂ gelingt.¹² In diesen Publikationen wird beschrieben, dass AlCl₃ mit Nitromethan eine starke Wechselwirkung eingeht. Wir konnten diese Wechselwirkung in Cyclovoltammogrammen von Nitromethan in Dichlormethan bestätigen (siehe SI). In Abwesenheit von AlCl₃, detektiert man einen Reduktionspeak für Nitromethan bei −0.86 V (vs. Ag/AgCl) und durch sukzessive Zugabe von AlCl₃ verringert sich die Peak-Intensität bis dann bei einem Verhältnis von Nitromethan:AlCl₃=1 : 1 der Peak verschwindet (siehe SI). Auch trotz dieser starken Wechselwirkung von AlCl₃ mit Nitromethan ist dieses Reagenz in der Lage Phenethylchlorid und Benzylchlorid in Friedel–Crafts Reaktionen zu aktivieren.^12c-12e

Daraufhin testeten wir Nitromethan als Lösungsmittel in der elektrochemischen Iodierung von 1 in der Gegenwart von AlCl₃ (Schema 3).¹³ Zu Beginn ergab eine Mischung aus Bu₄NI und AlCl₃ (2 : 1) keine Umsetzung von 1, wenn jedoch die Menge an AlCl₃ sukzessive verringert wurde, so konnte ein zunehmender Umsatz detektiert werden und als nur 5 Mol-% AlCl₃ zugegen waren, wurde die nahezu vollständige Bildung von 2 beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt gingen wir davon aus, dass AlCl₃ nicht als Lewis-Säure im klassischen Sinn fungiert, sondern eine Chlorid-Quelle darstellt. Die angesprochene starke Wechselwirkung von AlCl₃ und Nitromethan könnte zu einem Gleichgewicht führen, bei dem kleine Mengen an Chlorid-Ionen freigesetzt werden, wohingegen hohe Konzentrationen an Chlorid-Ionen kontraproduktiv zu sein scheinen.

Um sicherzustellen, dass der Lewis-Säure-Charakter von AlCl₃ keine Relevanz hat, untersuchten wir die Elektrolyse von 1 mit Bu₄NCl als Chlorid-Quelle und wir identifizierten ein sehr ähnliches Reaktionsprofil, das zu einer vollständigen Umsetzung von 1 in Gegenwart von 10 Mol-% Bu₄NCl führte. Konsequenterweise wurde keine Umsetzung von 1 beobachtet, wenn keine Chlorid-Quelle anwesend war. Demzufolge gehen wir davon aus, dass die reaktive Spezies nur bei geringen Chlorid-Konzentrationen gebildet wird und nur in Kombination mit einer hohen Konzentration von elektrochemisch generierten “I⁺-Ionen”. Diese Annahme wird durch die Auftragung der GC-Ausbeute von 1 gegen die über die Zeit verbrauchte Ladungsmenge (F) gestützt (Abbildung 1). Die Auftragung zeigt, dass die Reaktion nicht vor einem Verbrauch von etwa 3.0 F beginnt. Dies verdeutlicht allerdings auch, dass die Elektrolyse in Nitromethan komplexer ist als die I⁺-Kationen-Pool Elektrolyse in Acetonitril, die von Miller und Yoshida untersucht wurden.¹⁰ Nach dem Verbrauch von nahezu 6.0 F ist das Edukt Benzoesäureethylester 1 komplett umgesetzt (Nachweis durch GC-Analyse).

Daraufhin wurde eine elektroanalytische Untersuchung gestartet, um die Unterschiede der Iodid-Oxidation in Nitromethan in Abwesenheit und in Gegenwart von unterschiedlichen Chloridionen-Konzentrationen zu detektieren. Die dazugehörigen Cyclovoltammogramme sind in Abbildung 2 gezeigt (Eine detaillierte Diskussion der Cyclovoltammogramme ist in den Hintergrundinformationen zu finden).

Wie aus den Cyclovoltammogrammen zu sehen ist taucht ein zusätzlicher Peak (Ox₀) bei niedrigen Chloridionen-Konzentrationen auf, der sich zu positiveren Potentialen hin verschiebt und bei hohen Chloridionen-Konzentrationen verschwindet. Dieses Verhalten ist ähnlich zu den elektroanalytischen Ergebnissen, die von Hollenkamp und Zhang für ein Iodid/Chlorid-System in ionischen Flüssigkeiten beschrieben wurden^14a und daher nehmen wir an, dass ein ähnliches Verhalten auch hier in Nitromethan^14b oder in Acetonitril als Lösungsmittel zu sehen ist.^14c Die mechanistische Interpretation der Cyclovoltammogramme ist in Schema 4 gezeigt.

Die Peaks Ox₁ und Red₁ ordnen wir dem Redoxpaar der Umsetzung I⁻/I₃⁻ (3) zu, während das Redoxpaar mit den Peaks Ox₂ und Red₂ der Redoxreaktion I₃⁻/I₂ (4) zugeordnet wird. Unter den Redoxbedingungen erfolgt keine direkte Oxidation von Cl⁻ zu Cl₂ (Abbildung 2, b) an der Platin-elektrode, die erst bei positiveren Potentialen im Vergleich zu der Oxidation von I⁻ stattfindet. Den zusätzlichen Peak Ox₀ bei unterschiedlichen Cl⁻-Konzentrationen c)-h) ordnen wir der elektrochemischen Oxidation einer [I₂Cl]⁻-Spezies zu, um das hierin postulierte aktive Iodierungsreagenz [I₂Cl]⁺ in Nitromethan zu generieren. Bei höheren Chlorid-Ionen-Konzentrationen wird wahrscheinlich ein [Cl₂I]⁻-Ion gebildet, wohingegen bei niedrigen Chlorid-Ionen-Konzentrationen eine [I₂Cl]⁻-Spezies vornehmlich gebildet wird,¹⁵ sodass nur unter diesen speziellen Bedingungen das postulierte [I₂Cl]⁺-Ion erzeugt werden kann.¹⁶

Es scheint so zu sein, dass zuerst die Iodid-Anionen durch die elektrochemische Oxidation umgesetzt werden müssen und dass erst nach dem Verbrauch von 2–3 F die Erzeugung der aktiven Spezies eingeleitet wird (vergleiche Abbildung 1). Danach findet man eine nahezu lineare Abhängigkeit von Umsatz und Ladungsverbrauch und der Umsatz von 1 ist nach 5.0–5.5 F vollständig (siehe SI).

Basierend auf diesen Ergebnissen wurden chemische Kontrollexperimente zur Iodierung von 1 durchgeführt, um eine Reagenzkombination aus I₂, I−Cl, NIS und Cl⁻-Ionen zu identifizieren, die zur Bildung von 2 unter rein chemischen Bedingungen führen (Schema 5). Es bleibt allerdings festzuhalten, dass keine der Reagenzkombinationen, die in den chemischen Kontrollexperimenten verwendet wurden, zu einer erkennbaren Umsetzung von 1 zu 2 führte, so dass wir konstatieren, dass das aktive Iodierungsreagenz nicht durch einfache Kombination von gängigen Chemikalien generiert werden kann und dass ein entscheidender Schritt die elektrochemische Generierung der postulierten [I₂Cl]⁺-Spezies ist.

Anschließend wurde die Optimierung der elektrochemischen Parameter in Angriff genommen und unter galvano-statischen Bedingungen wurde Benzoesäureethylester (1) in Nitromethan umgesetzt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die optimalen Reaktionsbedingungen sind im eingebetteten Schema zu Tabelle 1 gezeigt. Wie aus Schema 3 zu sehen ist, findet keine Umsetzung von 1 statt, wenn weder AlCl₃ noch Bu₄NCl zugegen sind oder wenn kein Strom fließt. Bei der Verwendung von stöchiometrischen Mengen von Iodid-Ionen (1.0 eq.; Nr. 2) konnte nur eine Ausbeute von 30 % des gewünschten Produkts 2 detektiert werden, was darauf hindeutet, dass über-stöchiometrische Mengen an Iodid-Ionen unabdingbar sind, um einen vollständigen Umsatz zu erreichen.

Die Verwendung von anderen Lewis-Säure, wie InCl₃, ergab geringere Ausbeuten, wohingegen mit 5 Mol-% an FeCl₃ kein Umsatz mehr registriert werden konnte (Nr. 3/4). Interessanterweise ergab der Ersatz der Pt Anode durch andere Elektrodenmaterialien wie Graphit oder Glassy Carbon als Anode zu deutlich unterschiedlichen Ergebnissen. Während an einer Graphit Anode nur unbefriedigende Ausbeuten erzielt wurden (52 %, Nr. 5), ergab eine Elektrolyse an einer Glassy Carbon Anode ebenfalls gute Ergebnisse (91 %, Nr. 6). Die Veränderung des Leitsalzes ergab dahingegen keine gravierenden Unterschiede in der Produktbildung (Nr. 7/8), wohingegen das gewünschte Produkt bei 0 °C statt bei Raumtemperatur nur unzureichend gebildet wird (Nr. 9). Weitere Modifizierungen, wie der Austausch des Lösungsmittels Nitromethan gegen Acetonitril ergaben keinen Umsatz und interessanterweise unterbinden schon 10 % Acetonitril in Nitromethan die Reaktion. Zu unserem Bedauern ergaben die alternativen und weitaus einfacher zu realisierende Zell-Designs einer Elektrolyse in einer ungeteilten Zelle aber auch in einer quasi-geteilten Zelle unter Verwendung eines Pt-Drahts als Gegenelektrode keine gewünschte Umsetzung (Nr. 12/13). Wir führen dies auf die Reduktion des gerade gebildeten I₂, des Intermediats [I₂Cl]⁻, oder der Reduktion der postulierten reaktiven Spezies [I₂Cl]⁺ an der Gegenelektrode zurück, wenn ein ungeteilte Zelle verwendet wird. Im Fall einer Elektrolyse in einer quasi-geteilten Zelle wird an der Pt-Draht-Kathode vornehmlich Nitromethan reduziert und führt zur Bildung von ungewünschten Nebenprodukten. Die elektrochemische Umsetzung unter Luftatmosphäre (Nr. 14) ergab leider eine signifikant niedrigere Ausbeute (51 %) und die Reaktion erscheint recht wasserempfindlich zu sein. Mit den optimierten Reaktionsbedingungen wurden dann verschiedene elektronenarme Aromaten in der elektrochemischen Iodierungsreaktion in Nitromethan in einer geteilten Zelle untersucht. Die Ergebnisse der Elektrolysen sind in Schema 6 zusammengefasst.

Die ersten Elektrolysen wurden mit der Reihe der mono-halogenierten Benzole durchgeführt, um die para-substituierten Produkts 4 a–4 d in moderaten bis guten Ausbeuten als einzige Regioisomere zu erhalten. Zudem konnten sehr gute Ausbeuten für die Elektrolyse von mehrfach-fluorierten Startmaterialien (3 e und 3 f) erhalten werden und die gewünschten Produkte 4 e/4 f wurden in >92 % Ausbeute erhalten. Das tetra-iodierte Produkt 4 g wurde in 85 % Ausbeute isoliert, wobei jedoch eine Strommenge von 8.5 F erforderlich war. Zudem konnten Benzoesäure (3 h), und der entsprechende Methyl- und Ethylester, sowie einige halogenierte Derivate erfolgreich umgesetzt werden und die Produkte 4 h–4 l konnten in guten Ausbeuten isoliert werden. Leider ergab die Elektrolyse von Acetophenon (3 m) nur ein komplexes Gemisch an iodierten Produkten, wobei auch die Methylgruppe iodiert wurde (identifiziert durch GCMS-Analyse). Dahingegen ergab das deutlich schlechter zu iodierende Cyclopropyl-substituierte Edukt 3 n das erwünschte Produkt 4 n in 87 % Ausbeute. Für die grundlegenden (=nicht weiter substituierten) Aromaten, wie Benzaldehyd, Benzonitril und Nitrobenzol (3 p–3 r), wurden die gewünschten Produkte (4 p–4 r) nur in sehr moderaten Ausbeuten (<30 %) gebildet. Im Gegensatz dazu führte die Hinzufügung einer einzigen Methylgruppe dazu, dass die Ausbeute drastisch ansteigt, so dass die iodierten Produkte 4 r–4 t in guten bis exzellenten Ausbeuten (88–98 %) als regioisomerenreine Produkte isoliert werden konnten. Leider ist die Ladungseffizienz der Reaktion recht niedrig (Ladungseffizienz für 4 a: 34 %), da zuerst die Iodid-Ionen oxidiert werden müssen und weitere Oxidationsschritte erforderlich sind, um die postulierte reaktive Spezies [I₂Cl]⁺ zu bilden aber wir arbeiten daran dieses zu verbessern. Trotzdem könnten diese Ergebnisse von Interesse sein für die Iodierung von mehrfach-substituierten und komplexeren in der Summe jedoch elektronenarmen Aromaten, die wir in Zukunft untersuchen wollen. Zu guter Letzt wurde noch 9H-Fluoren-9-on 3 u in einer zweifach-Iodierung eingesetzt (8.5 F) und das gewünschte zweifach-iodierte Produkt 4 u konnte in 65 % Ausbeute isoliert werden.

Um die Menge an gesundheitsschädlichen und vor allem brandfördernden Lösungsmitteln wie Nitromethan zu reduzieren, wurden Mischungen mit Dichlormethan getestet, denn nur in diesen beiden Lösungsmitteln konnte ein Umsatz detektiert werden. In reinem Dichlormethan ist zwar die Produktbildung signifikant niedriger als in Nitromethan (nur 30 %; Schema 7), aber wenn der Gehalt an Nitromethan kontinuierlich erhöht wird, so steigt auch die Produktbildung merklich an. Bei einem Mischungsverhältnis von CH₂Cl₂ : H₃CNO₂=70 : 30 (v/v) liegt die Ausbeute an 2 in etwa in dem Bereich von reinem Nitromethan.

Daher können die Elektrolysen auch in diesem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden, das deutlich kostengünstiger und weniger gefährlich ist als in reinem Nitromethan.

Zusammenfassend beschreiben wir eine elektrochemische, Lewis-Säure-freie Methode zur Iodierung von elektronenarmen Aromaten. Der Prozess wurde in Nitromethan als Lösungsmittel in einer geteilten Zelle an einer Platin-Anode mit Bu₄NI in über-stöchiometrischen Mengen, Bu₄NCl in katalytischen Mengen und Bu₄NBF₄ als Leitsalz realisiert. Die elektroanalytischen Messungen, die Abhängigkeit von Umsatz gegenüber verbrauchter Ladung und die chemischen Kontrollexperimente legen nahe, dass ein [I₂Cl]⁺-Ion als reaktive Spezies für die Iodierung elektronenarmer Aromaten in Betracht gezogen werden sollte. Das Lösungsmittelgemisch bestehend aus Dichlormethan und Nitromethan lieferte ebenfalls überzeugende Ergebnisse wie auch die Umsetzungen in reinem Nitromethan. Die Substratbreite umfasst halogenierte Aromaten, Benzoesäure und deren Ester, Methylsubstituierte Benzonitrile, Nitrobenzole und Benzaldehyde als Beispiele für elektronenarme Aromaten und ist bisher unübertroffen, so dass die Möglichkeit für eine späte Iodierung unter milden Bedingungen diverser elektronenarmer Substrate eröffnet werden.