Effet abscopal après radiothérapie interne vectorisée dans le mélanome métastatique : études précliniques dans un nouveau modèle murin double tumeur

Abstract

La molécule 131I-ICF01012, ciblant la mélanine intra- et extracellulaire, a été développée pour la radiothérapie interne vectorisée (RIV) du mélanome métastatique. Des résultats précliniques prometteurs en termes de diminution de croissance tumorale et de survie ont conduit à un essai clinique de phase 1 en cours (NCT03784625). Cependant, une des limites de l’utilisation d’131I-ICF01012 est sa capacité à cibler uniquement les métastases pigmentées, or chez un même patient des métastases pigmentées et non pigmentées peuvent coexister. L’effet abscopal est un phénomène immunologique survenant après radiothérapie externe et se traduisant par la régression de métastases situées à distance de la tumeur cible irradiée. Cet effet, bien que suspecté, n’a jamais été démontré pour la RIV mais s’il existe un effet abscopal induit par l’utilisation d’131I-ICF01012, il pourrait permettre la destruction immunologique des métastases non pigmentées. Des études préliminaires, ayant montré la libération de Damage Molecular Patterns (DAMP) tels que la translocation membranaire de la calréticuline et le recrutement des lymphocytes T CD8+ après RIV avec 131I-ICF01012, sous-tendent l’existence d’un tel effet abscopal avec cette molécule. Dans cette étude, nous cherchons à mettre en évidence cet éventuel effet abscopal, ainsi que d’étudier les mécanismes immunologiques liés à cet effet dans un nouveau modèle murin double tumeurs pigmentées et non pigmentées après traitement par 131I-ICF01012. Ce modèle permet de transposer les observations cliniques dans un modèle préclinique. Nous avons mis au point un modèle murin C57BL6/J double tumeur avec une tumeur pigmentée (B16-OVA) et l’autre non pigmentée (B16-OVAmTYR-/-). Après caractérisation de la croissance tumorale et de la pigmentation, des imageries TEMP/TDM et des études de biodistribution ont confirmées l’accumulation d’131I-ICF01012 dans la tumeur pigmentée et une absence de fixation dans la tumeur non pigmentée. Pour ce modèle murin double tumeurs, 131I-ICF01012 a diminué significativement le volume de la tumeur non pigmentée 9 jours après injection de RIV suggérant la survenue d’un effet abscopal. Des études moléculaires (immunofluorescence et transcriptomique) sont en cours pour caractériser les mécanismes immunologiques mis en place. Ce travail présente la première mise en évidence préclinique d’un effet abscopal induit par la RIV dans le mélanome.