在未选择的卫生系统基础人群和COL4A5变异表型严重程度的基因型优先分析。

背景：我们对x连锁Alport综合征的了解主要来自于疾病更严重的选定队列。方法：我们采用基于基因型的方法，利用Geisinger MyCode discover研究的数据，研究了男性和女性x连锁阿尔波特综合征的表型谱，该研究是一项未选择的基于卫生系统的队列，具有外显子组测序和电子健康记录。根据社会人口统计学、糖尿病诊断和首次门诊就诊年份，将在ClinVar中报告为致病性或可能致病性COL4A5变异或蛋白截断变异的患者分别与多达5名没有COL4A3/4/5变异的对照进行匹配。检查的表型包括试纸血尿、双侧感音神经性听力损失、蛋白尿、肾小球滤过率降低和肾衰竭。结果：在170,856例患者中，有29例半合子男性（平均年龄52岁[SD 20]）和55例杂合子女性（平均年龄59岁[SD 19]）携带致病性/可能致病性COL4A5变异，其中48例携带半合子变异p.Gly624Asp。总体而言，非p的外显率（具有任何Alport综合征表型特征）最高。Gly624Asp变体（雄性：94%，雌性：85%），p.Gly624Asp的中间位点（雄性：77%，雌性：69%），与对照(雄性：32%；女性:50%)。男性肾衰竭的比例在非p。Gly624Asp变异（44%），雄性具有p.Gly624Asp变异（15%），雌性具有非p. asp变异（15%）。Gly624Asp变异（10%），与对照组（男性：3%，女性2%）相比。只有47%的COL4A5患者完成了蛋白尿筛查，少数患者正在服用肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制剂。只有38%的男性和16%的女性被诊断为阿尔波特综合征或基底膜薄病。结论：使用基因型优先的方法，我们发现x连锁Alport综合征的男性和女性具有更高的相关表型特征风险，其严重程度范围比先前描述的更广，并且基因型具有可变性。