Autisme, épigénétique et environnement : études de la méthylation de l’ADN dans un modèle animal

Q3 Medicine

Morphologie Pub Date : 2024-11-26 DOI:10.1016/j.morpho.2024.100841

Matthieu Egloff , Alexandre Maisterrena , Lisa Bianchin , Montserrat Ballesteros-Rodriguez , Frédéric Bilan , Mohamed Jaber

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Abstract

Introduction et objectifs

Les troubles du spectre autistique (TSA), affectent 3 fois plus d’hommes que de femmes. Parmi les étiologies proposées, des facteurs environnementaux agissant in utero contribuent fortement à la pathologie. S’il est admis qu’un lien épigénétique existe entre ces facteurs et les TSA, les bases moléculaires restent mal élucidées. Dans un modèle animal de souris exposées in utero à l’acide valproïque (VPA, Dépakine) notre étude vise à identifier des modifications de méthylation de l’ADN, à comparer l’épigénome du sang et du cerveau et à rechercher des différences males/femelles. Les modèles animaux offrent un fond génétique identique entre individus et un environnement contrôlé, permettant d’identifier des marques spécifiquement liées à l’exposition à l’agent étudié.

Méthodes

Quatre groupes de 12 souris chacun ont été constitués en fonction du sexe (male/femelle) et du traitement (saline/VPA). 108 échantillons (41 sangs, 40 cerveaux, 27 gonades) ont été analysés en séquençage nouvelle génération après conversion de l’ADN au bisulfite, sur un panel de capture personnalisé MethylSeq ciblant 1029 gènes candidats dans les TSA.

Résultats

Au total, 8283 cytosines différentiellements méthylées (DMCs) ont été identifiées suite à l’exposition au VPA, regroupés en régions différentiellement méthylées (DMRs) affectant 16 gènes communs entre tous les groupes (mâles et femelles VPA par rapport aux témoins) et dans tous les tissus (sang, cerveau et gonades). Les différences de méthylation observées dans le cerveau affectent essentiellement des cytosines « isolées », non situées dans des ilots CpG, contrairement à ce qui est observé dans le sang. Enfin, nous avons mis en évidence de nettes différences de méthylation selon le sexe et le tissu analysé, indépendamment de l’exposition au VPA.

Conclusion

Les résultats de cette étude pilote permettent d’identifier 16 gènes principaux ainsi que de nombreuses régions génomiques dont les modifications épigénétiques participent au lien entre environnement et autisme. Des analyses approfondies sont en cours afin d’identifier un potentiel biomarqueur.

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自闭症、表观遗传学和环境：动物模型中的 DNA 甲基化研究

导言和目的：受自闭症谱系障碍（ASD）影响的男性是女性的三倍。在所提出的病因中，子宫内的环境因素是导致该疾病的主要原因。虽然这些因素与自闭症之间存在着表观遗传学上的联系，但人们对其分子基础仍然知之甚少。在子宫内暴露于丙戊酸（VPA，Depakine）的小鼠动物模型中，我们的研究旨在确定DNA甲基化变化，比较血液和大脑表观基因组，并寻找雌雄差异。动物模型提供了个体间相同的遗传背景和可控的环境，从而有可能确定与暴露于所研究的制剂有关的标记。108 个样本（41 个血液样本、40 个大脑样本和 27 个性腺样本）的 DNA 经过亚硫酸氢盐转换后，在定制的 MethylSeq 捕获面板上进行了下一代测序分析，目标是 1029 个 ASD 候选基因。结果在暴露于 VPA 后共鉴定出 8283 个差异甲基化胞嘧啶（DMCs），这些胞嘧啶被归类为差异甲基化区域（DMRs），影响所有组（男性和女性 VPA 与对照组）和所有组织（血液、大脑和性腺）中常见的 16 个基因。与在血液中观察到的情况不同，在大脑中观察到的甲基化差异主要影响 "孤立的 "胞嘧啶，而不是位于 CpG 岛中的胞嘧啶。最后，我们发现不同性别和所分析的组织在甲基化方面存在明显差异，这与暴露于 VPA 无关。目前正在进行深入分析，以确定潜在的生物标志物。

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Morphologie Medicine-Anatomy

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