Signification clinique des gammapathies monoclonales au cours du syndrome VEXAS

Abstract

Introduction

Le syndrome Vacuoles, Enzyme E1, lié à l’X, Auto-inflammatoire et Somatique (VEXAS) est un syndrome auto-inflammatoire acquis lié à des mutations somatiques d’UBA1. Plusieurs études ont retrouvé une proportion de gammapathies monoclonales (GM) importante chez ses patients, mais l’impact de celle-ci sur la présentation clinique et le pronostic reste à caractériser. Notre objectif est d’évaluer la prévalence de GM au cours du syndrome VEXAS, et l’influence de celle-ci sur la présentation clinique et biologique. La prévalence de GM chez les patients atteints de syndrome VEXAS était également comparée à celle chez les patients présentant un « pseudo » syndrome VEXAS.

Patients et méthodes

Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique à partir de la base de donnée nationale du syndrome VEXAS. Un retour systématique vers tous les cliniciens a été réalisé à la fois concernant les patients identifiés comme étant porteur de GM, afin de déterminer les modalités d’identification de la GM et de compléter les données spécifiques liées à cette GM, ainsi que concernant les patients identifiés comme non porteurs de GM, afin de confirmer l’absence de GM chez ces patients. Les patients étaient classés comme « pseudo » syndrome VEXAS en cas d’absence de mutation d’UBA, associé à des manifestations cliniques inflammatoires systémiques non expliquées par ailleurs. Une régression logistique bivariée puis multivariée (seuil d’entrée : p < 0,2) a été réalisée pour identifié les facteurs associé à la présente d’une GM. Une analyse factorielle sur données mixte était réalisée afin de déterminer si les GM ségréguaient au sein d’un groupe homogène de patients.

Résultats

Parmi les 309 patients inclus dans la base de donnée nationale, 262 présentaient un syndrome VEXAS confirmé (mutation UBA1). Une gammapathie monoclonale était noté chez 49 d’entre eux (18,7 %), dont 7,7 % entre 50 et 60 ans, 15,4 % entre 60 et 70 ans, 16,9 % entre 70 et 80 ans, et 6,9 % au-delà de 80 ans. La GM étaient le plus souvent de type IgG (67,8 %) et IgM (25 %). Deux diagnostics de maladie de Waldenstrom ont été portés de manière concomitante, et un diagnostic de myélome multiple a été porté au cours du suivi d’un patient. Il était noté une fréquence plus importante de perte de poids (57 vs 46 %, p = 0,006), de macrocytose (55 vs 25 %, p < 0,001), de thromboses, notamment superficielles (29 vs 16 %, p = 0,04), et d’arthrites séronégatives (16 vs 5,6 %, p = 0,018) chez les patients avec GM. Au diagnostic, ces derniers présentaient également plus fréquemment des infiltrats pulmonaires (35 vs 17 %, p = 0,007), une thrombose (43 vs 21 %, p = 0,002) et une cytopénie (82 vs 62 %, p = 0,01) comme symptômes révélateurs. En analyse bivairée, la présence d’une GM était associée à la présence d’une mutation du panel NGS myéloïde (OR = 4,19 [1,77–10,8], p = 0,002). Une tendance non statistiquement significative était notée concernant l’âge (OR = 2,1 [0,80–5,54], p = 0,13), la présence d’un SMD (OR = 1,8 [0,92–3,45], p = 0,08), et une mutation p.M41T (OR = 1,59 [0,85–2,99], p = 0,14). En analyse multivariée, seule une tendance non significative était noté concernant l’association avec l’âge et la présence d’un SMD (OR = 2,4 [0,89–6,63], p = 0,08, OR = 2,86 [0,85–9,09], p = 0,08, respectivement). En analyse factorielle sur données mixtes, deux clusters étaient identifiés. Les GM étaient significativement surreprésentées (28 vs 8,9 %, p < 0,001) au sein d’un cluster caractérisé par une fréquence augmentée de perte de poids, un syndrome inflammatoire moins marqué, d’atteinte cutanée, de chondrite, d’atteinte articulaire et d’infiltrats pulmonaires au diagnostic. Ce cluster était également caractérisé par une plus forte proposition de SMD, de cytopénie, de macrocytose, et de caryotype anormal. Ce cluster semblait avoir un pronostic péjoratif, avec une plus forte proportion de décès (18 vs 8,9 %, p = 0,038) et des rechutes plus fréquentes (23 vs 3 %, p < 0,001). Bien que non significative, on notait un proportion plus importante de GM chez les patients atteints de syndrome VEXAS comparativement aux patients présentant un « pseudo » syndrome VEXAS (19 vs 10,6 %, p = 0,2).

Conclusion

La prévalence de GM au cours du syndrome VEXAS semblent augmentée comparativement à la prévalence attendue en population générale. Les patients avec un syndrome VEXAS et une GM semblent présenter un phénotype plus sévère, ainsi qu’un pronostic péjoratif, à la fois en termes de mortalité et de risque de rechute.