Les effets du microbiote sur la dépression sont médiés par le système endocannabinoïde

Abstract

Introduction

La dépression est la principale cause d’invalidité dans le monde, touchant actuellement plus de 300 millions de personnes [1]. Malgré la prévalence de la dépression et son impact économique considérable, sa physiopathologie reste très discutée. Pourtant, une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à cet état est une condition préalable à l’élaboration de stratégies thérapeutiques efficaces. Cependant, démêler la pathophysiologie de la dépression est un défi, car les syndromes dépressifs sont hétérogènes et leurs étiologies sont probablement diverses. Des études expérimentales et génétiques ont mis en évidence plusieurs mécanismes, notamment des réponses inadaptées au stress avec une dysrégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), une inflammation, une neuroplasticité réduite, des dysfonctionnements des circuits et une perturbation des systèmes neuromodulatoires.

Un certain nombre d’études convergent pour indiquer que les altérations de l’hippocampe jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la dépression. Des études sur les rongeurs ont démontré que la dépression induite par le stress chronique altère la neurogenèse hippocampique adulte en partie parce que la neurogenèse hippocampique amortit la réactivité excessive de l’axe HPA en réponse au stress [2]. Dans cette optique, les antidépresseurs et les interventions antidépressives alternatives stimulent la neurogenèse hippocampique adulte qui, à son tour, atténue les réponses au stress et rétablit un comportement normal [3].

Au cours de la dernière décennie, l’impact du microbiote symbiotique sur de nombreuses fonctions de l’hôte a été de plus en plus reconnu. La grande variété de microbes intestinaux affecte de nombreux processus, notamment l’immunité, le métabolisme et le système nerveux central. Chez les patients dépressifs, des altérations de la composition du microbiote intestinal (appelées dysbiose) ont été caractérisées. Le microbiote de patients déprimés modifie le comportement lorsqu’il est transféré à des rats traités aux antibiotiques et la dysbiose du microbiote intestinal murin est associée à plusieurs caractéristiques neurobiologiques de la dépression, telles qu’une inflammation chronique de faible intensité, une activité anormale de l’axe HPA et une diminution de la neurogenèse adulte. Cependant, les mécanismes moléculaires reliant le microbiote intestinal et les troubles de l’humeur restent largement inconnus, en partie à cause du manque de modèles expérimentaux.

Matériels et méthodes

Pour explorer le rôle causal du microbiote intestinal dans les comportements dépressifs induits par le stress, nous avons utilisé d’application d’un stress chronique léger imprévisible (Unpredictable Chronic Mild Stress, UCMS), un modèle murin de dépression, et le transfert de microbiote fécal (FMT) de donneurs stressés à des souris naïves.

Résultats

Nous avons constaté que la transplantation de microbiote transmet les symptômes comportementaux dépressifs et réduit la neurogenèse adulte des souris receveuses. L’analyse métabolomique révèle que les souris receveuses ont développé un métabolisme altéré des acides gras caractérisé par des déficits en précurseurs lipidiques pour les eCBs, ce qui a entraîné une altération de l’activité du système eCB dans le cerveau. L’augmentation des niveaux d’eCB après blocage pharmacologique des enzymes dégradant les eCB, ou la complémentation du régime alimentaire avec de l’acide arachidonique (AA), un précurseur des eCB, est suffisante pour atténuer à la fois les comportements de type dépressif induits par les microbiotes et les altérations de la neurogenèse hippocampique chez les souris receveuses. Enfin, notre étude révèle que l’UCMS induit une dysbiose du microbiote intestinal caractérisée par une diminution de l’abondance des Lactobacilles, également observée chez les souris receveuses. La complémentation des souris receveuses de l’UCMS avec une souche du genre Lactobacilli est suffisante pour augmenter à la fois les niveaux cérébraux d’eCB et la neurogenèse hippocampique, atténuant ainsi le comportement dépressif induit par le microbiote.

Conclusion

Nos résultats fournissent un scénario mécanistique sur la façon dont le stress chronique, l’alimentation et le microbiote intestinal génèrent une entretiennent un processus pathologique qui contribue à la dépression par l’intermédiaire du système central eCB.