Caractérisation moléculaire d’une série de lymphoproliférations T cutanées CD30+ : rôle oncogène de la voie Wnt/bêta-caténine et valeur pronostique des mutations de TP53 ?

Abstract

Introduction

Les lymphoproliférations T cutanées primitives CD30+ (LPTCD30) constituent un groupe hétérogène de lymphomes T cutanés fréquents, avec un spectre de présentation qui va de la papulose lymphomatoïde (PL) aux lymphomes T anaplasiques à grandes cellules cutanés primitifs (LAGCCP). Leurs altérations moléculaires sont incomplètement connues, surtout dans la PL. Les études antérieures ont essentiellement montré des réarrangements de DUSP22, TP63 et TYK2 et des mutations de la voie Jak/Stat (1–3).

Matériel et méthodes

Nous avons caractérisé sur le plan histopathologique et moléculaire 21 échantillons de LPTCD30 de 17 patients (8 hommes et 9 femmes, âge moyen 59 ans) incluant 7 PL, 9 LAGCCP et une lésion frontière, par 1) séquençage d’exome (profondeur de 200x) sur échantillons appariés (ADN tumoral et ADN constitutif) et 2) étude in situ sur coupes de tissus inclus en paraffine par immunohistochimie (IHC) semi-quantitative (% × intensité) de pSTAT3, p53, Beta-catenine, LEF1) et FISH interphasique (locus DUSP22-IRF4).

Résultats

Nous avons identifié des mutations de type G > A et C > T (> 50% des mutations) dans tous les cas avec, selon l’algorithme d’Alexandrov et al., une signature UV dans 77% des tumeurs. Les principaux variants étaient de type faux-sens et les gènes les plus fréquemment mutés CADPS (24%), JAK1 (24%), FZD9 (18%) et TP53 (18%). L’analyse combinatoire par « pathways » montrait des altérations fréquentes des voies Wnt/B-caténine (47% des cas, 3/7 PL et 5/9 LAGCC) et Jak1/Stat (53%, 3/7 PL et 6/9 LAGCC), non mutuellement exclusive (associée dans 7/11 des cas mutés). Il existait une surexpression de pSTAT3 dans 41,6% des cas, de LEF1 dans 25% et une expression nucléaire de bêta-caténine dans 13,3%, sans corrélation significative avec le profil mutationnel ni le réarrangement de DUSP22 (11%). Les 3 LAGCC avec mutation du gène TP53 (n = 3) montraient une surexpression nucléaire de P53 (score ≥ 30) et étaient associés à une évolution clinique agressive (récidive cutanée ou ganglionnaire).

Discussion

PL et LAGCC ont un profil mutationnel commun affectant de façon non mutuellement exclusive la voie Jak1/Stat, ce qui était connu et commun avec d’autres lymphomes de la même famille, mais aussi de celle de Wnt/B-caténine, avec une signature mutationnelle UV prédominante.

Conclusion

La voie Wnt/bêta-caténine est une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans les LPTCD30. Seuls des LAGCC avaient des mutations de TP53 avec surexpression nucléaire de p53 dont la valeur en tant que biomarqueur pronostique reste à valider sur une plus grande cohorte de cas en cours d’étude.