Étude de phase 3 (PIVOTAL) sur le daromun intralésionnel néoadjuvant comparé à une chirurgie immédiate dans le mélanome entièrement résécable avec métastases cutanées régionales et/ou ganglionnaires

Abstract

Introduction

PIVOTAL (NCT02938299) est un essai ouvert, randomisé, multicentrique de phase 3 évaluant le daromun comme traitement (Tx) intralésionnel néoadjuvant pour le mélanome localement avancé, résécable, de stade III. Le daromun, une combinaison de deux fusions anticorps-cytokines (L19IL2, L19TNF) a montré son efficacité dans une étude de phase 2 (NCT02076633) chez des patients (pts) atteints de mélanome non résécable.

Matériel et méthodes

PIVOTAL a été exécuté sur 22 sites dans 4 pays de l’UE. Les pts ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir jusqu’à 4 injections intratumorales de daromun (1/semaine) suivies d’une chirurgie (semaines 5–8 ; bras traité) ou d’une chirurgie seule dans les 4 semaines suivant la randomisation (bras contrôle). Chaque administration hebdomadaire de daromun (13 millions d’UI L19IL2, 400 mg L19TNF) a été répartie entre toutes les lésions tumorales injectables. Les pts atteints de mélanome cutané avec métastases cutanées et/ou ganglionnaires résécables étaient éligibles. Les Tx antitumoraux antérieurs (ie. chirurgie, radiothérapie (RT) et Tx systémiques) étaient autorisés. Tout Tx adjuvant approuvé après la résection chirurgicale était également autorisé pendant le suivi. Les pts atteints d’un mélanome uvéal, muqueux, métastatique de primitif inconnu ou de métastases à distance lors du dépistage (exclus par TEP-scan) n’étaient pas éligibles.

Résultats

De 06/2016 á 08/23, 127 pts ont été randomisés dans le bras traité et 129 dans le bras contrôle. La plupart avaient reçu des Tx antérieurs. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la survie sans récidive (SSR), évalué par les investigateurs et confirmé en aveugle par un comité de relecture indépendant (CRI) des TEP-scans. L’analyse du critère primaire montre un Hazard Ratio (HR) entre la SSR du bras traité et du bras contrôle de 0,59 [IC95%, 0,41–0,86; log-rank p = 0,005] selon l’évaluation du CRI et de 0,61 [0,41–0,92; p = 0,018] selon l’évaluation des investigateurs (puissance = 85%; α bilatéral = 0,05). La SSR médiane était de 16,7 mois dans le bras traité et de 6,9 mois dans le bras contrôle selon l’évaluation du CIR. La survie sans métastases à distance (SSMD) a été significativement améliorée par le Tx néoadjuvant, avec un HR de 0,60 [0,37–0,95; p = 0,029]. Des réponses pathologiques complètes (RPC) après la chirurgie ont été observées chez 21% des pts du bras traité. Le profil de tolérance du daromun était caractérisé principalement par des événements indésirables (EI) locaux de faible grade (14% des EI apparus sous Tx, EIAT, étaient de grade 3). Les EI systémiques étaient limités et de faible grade (aucun EIAT auto-immun ni de décès lié au médicament n’ont été observé).

Discussion

Le daromun a montré une meilleure efficacité qu’une chirurgie seule et un profil de tolérance favorable.

Conclusion

Le daromun néoadjuvant est une option thérapeutique efficace et sûre pour les pts atteints de mélanome localement avancé résécable.