Human embryos with segmental aneuploidies display delayed early development: a multicenter morphokinetic analysis

Abstract

Objective

To assess whether segmental aneuploid embryos display unique morphokinetic patterns.

Design

Retrospective multicenter study including a total of 7,027 embryos cultured between 2016 and 2021 in three European in vitro fertilization centers. Analysis was performed on aggregated multicenter data and separately for data from each center. Embryos with no more than four chromosomal alterations were considered in the analysis, resulting in 3,040 euploids and 2,818 whole-chromosome and 697 segmental aneuploids. Overall, the data set contained 3,742 distinct euploid-segmental sibling pairs.

Subjects

Standard morphokinetic features were annotated using various time-lapse systems. Blastocysts were subjected to comprehensive chromosomal screening via preimplantation genetic testing for aneuploidy.

Exposure

Morphokinetic patterns were compared among euploid, whole-chromosome aneuploid, and segmental aneuploid embryos.

Main Outcome Measures

Morphokinetic timings across groups were compared using statistical analysis, and associations with cleavage features were assessed. Multicenter and center-specific multivariate logistic regression models were calibrated, and their predictive performance was evaluated on independent test set data using area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) metrics.

Results

Segmental aneuploid embryos cleaved significantly slower than their euploid siblings across the first three cell cycles, with a delay reaching the blastocyst-stage of development. Specifically during these early cell cycles, segmental aneuploid embryos were also shown to be significantly slower than their aneuploid siblings. A logistic model on the basis of morphokinetic data from the multicenter data set and regressed against type of aneuploidy displayed modest predictive performance on an independent test set (train-AUROC = 0.58; test-AUROC = 0.57). Predictive performance improved on the basis of data from a single center displaying adequate predictive performance on an independent test set from the same center (train-AUROC = 0.74; test-AUROC = 0.64). However, the predictive value diminished when tested on data from other centers (AUROC = 0.52–0.55). Finally, the presence of multinucleation and blastomere exclusion at the cleavage stage were associated with segmental aneuploidies. The combination of morphokinetic features and these discrete embryo morphological features into the logistic regression model (train-AUROC = 0.71) provided an improved prediction of segmental aneuploidy, supporting future investigations using more comprehensive annotation systems.

Conclusion

The developed predictive framework may help improve decision-making in preimplantation genetic testing for aneuploidy cycles, helping in the evaluation of embryos showing segmental aneuploidy and distinguishing which embryos are more likely to not have lethal uniform aneuploidies for transfer.

Embriones humanos con aneuploidías segmentarias muestran desarrollo temprano retrasado: Un análisis morfocinético multicéntrico

Objetivo

Evaluar si los embriones con aneuploidías segmentarias muestras patrones morfocinéticos únicos.

Diseño

Estudio multicéntrico retrospectivo que incluye un total de 7,027 embriones cultivados entre 2016 y 2021 en tres centros europeos de fecundación in vitro. El análisis se realizó sobre los datos multicéntricos agregados y por separado para los datos de cada centro. Embriones con no más de cuatro alteraciones cromosómicas fueron considerados en el análisis, resultando en 3,040 euploides y 2,818 aneuploides de cromosoma completo y 697 aneuploides segmentarios. En total, el conjunto de datos contenía 3,742 pares de hermanos euploides segmentarios distintos.

Sujetos

Las características morfocinéticas standard fueron anotadas usando distintos sistemas de lapso de tiempo. Los blastocistos fueron sometidos a cribado cromosómico integral a través de la prueba genética preimplantacional para aneuploidías.

Exposición

Los parámetros morfocinéticos fueron comparados entre embriones euploides, aneuploides de cromosoma completo y aneuploides segmentarios.

Principales medidas de resultados

Los tiempos morfocinéticos entre los grupos fueron comparados utilizando análisis estadístico, y se evaluaron asociaciones con características de clivaje. Se calibraron modelos multivariables de regresión logística multicéntricos y centro-específicos, y su rendimiento predictivo fue evaluado sobre datos del conjunto de pruebas independientes utilizando métricas de área bajo la curva de características de funcionamiento del receptor (AUROC).

Resultados

Los embriones con aneuploidías segmentarias clivaron significativamente más lento que sus hermanos euploides a lo largo de los tres primeros ciclos celulares, con una demora en alcanzar el estadío de desarrollo de blastocisto. Específicamente durante estos ciclos celulares tempranos, los embriones con aneuploidías segmentarias mostraron ser significativamente más lentos que sus hermanos aneuploides. Un modelo logístico basado en los datos morfocinéticos del conjunto de datos multicéntricos y regresivo del tipo de aneuploidía mostró un rendimiento predictivo modesto en un conjunto de datos independientes (train-AUROC=0.58; test-AUROC=0.57). El rendimiento predictivo mejoró sobre la base de datos de un único centro mostrando rendimiento predictivo adecuado en un conjunto de datos independientes del mismo centro (train-AUROC=0.74; test-AUROC=0.64). Sin embargo, el valor predictivo disminuyó cuando se probó con datos de otros centros (AUROC=0.52-0.55). Finalmente, la presencia de multinucleación y exclusión de blastómeras en el estadío de clivaje se asociaron con aneuploidías segmentarias. La combinación de patrones morfocinéticos y estos discretos patrones morfológicos embrionarios en los modelos de regresión logística (train-AUROC=0.71) proporcionaron una mejor predicción de aneuploidías segmentarias, respaldando investigaciones futuras utilizando más sistemas de anotación integrales.

Conclusión

El marco predictivo desarrollado podría ayudar a mejorar la toma de decisiones en ciclos de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidías, ayudando en la evaluación de los embriones que muestran aneuploidías segmentarias y distinguiendo que embriones probablemente no tengan aneuploidías uniformes letales para la transferencia.