纤维化过程中 ADAMTS12 对 ECM 的重塑作用

纤维化是成纤维细胞在有害刺激下不断沉积细胞外基质（ECM）的结果；然而，成纤维细胞在这一过程中的确切作用尚不清楚。新的研究结果表明，蛋白酶ADAMTS12在通过重塑ECM和激活坏死性成纤维细胞推动纤维化的过程中起着关键作用。"通过无偏见的基因表达分析，Konrad Hoeft、Lars Koch 及其同事观察到小鼠和人类肾脏损伤后成纤维细胞中 ADAMTS12 的表达上调。缺失Adamts12的小鼠可避免肾脏和心脏纤维化，其特点是ECM蛋白的上调有限，嗜纤维间质细胞的扩增受限，这表明Adamts12在纤维化过程中起着调节作用。与这些发现一致，在永生化的 PDGFRβ+ 人类间充质肾细胞中缺失 ADAMTS12 会降低 ECM 成分基因 COL1A1 对 TGFβ 的表达，这与 JAK-STAT 信号以及与细胞粘附、细胞迁移和运动相关的通路下调有关。24小时的活细胞成像证实，基因敲除细胞对TGFβ的迁移反应减弱，而活性ADAMTS12的表达以及JAK-STAT信号的上调可挽救这种反应。研究人员从机理上确定，活性ADAMTS12的作用是裂解纤维蛋白HMCN1--基底膜的一种成分，可将细胞拴在膜上。在ADAMTS12过表达的细胞中敲除HMCN1抑制了它们的迁移，这表明被裂解的HMCN1肽（在活化的ADAMTS12存在下产生）促进了间充质细胞的迁移、活化和纤维化的延续。