常染色体显性多囊肾病的昼夜节律紊乱与肾囊肿生长

背景：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是由PKD1和PKD2基因突变引起的，通常会发展为肾衰竭。ADPKD在患者中的进展并不一致，这表明PKD1/2基因突变的次要因素可能会调节疾病的进展速度。在此，我们测试了昼夜节律紊乱对 ADPKD 进展的影响。昼夜节律由时钟蛋白组成的细胞自主昼夜节律钟调控。BMAL1是昼夜节律钟的核心成分：为了破坏昼夜节律，我们在Pkd1RC/RC（RC/RC）ADPKD小鼠模型（RC/RC;Bmal1f/f;Pkhd1cre，称为DKO小鼠）的肾集合管和Pkd1基因敲除小鼠内髓集合管细胞（Pkd1Bmal1KO mIMCD3细胞）中删除了Bmal1基因。仅使用雄性小鼠：结果：与正常对照组相比，人类肾切除后的 ADPKD 肾脏显示出时钟基因表达的改变。与 RC/RC 肾脏相比，DKO 肾脏的时钟基因表达明显改变，囊肿生长、细胞增殖、细胞凋亡和纤维化增加。与 RC/RC 肾脏相比，DKO 肾脏还显示脂肪生成和胆固醇合成相关基因表达增加，组织甘油三酯水平升高。同样，在体外，与 Pkd1KO 细胞相比，Pkd1Bmal1KO 细胞的时钟基因发生改变，脂肪生成和胆固醇合成相关基因表达增加，脂肪酸氧化相关基因表达减少。与Pkd1KO细胞相比，Pkd1Bmal1KO细胞的细胞增殖增加，而药物抑制脂肪生成可以挽救这种增殖：结论：肾集合管特异性Bmal1基因缺失破坏了昼夜节律，并通过改变脂质代谢相关基因的表达引发了ADPKD的加速进展。