Les altérations génétiques guident le phénotype des patients avec PBMAH : étude de 354 cas index

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie Pub Date : 2024-10-01 DOI:10.1016/j.ando.2024.08.080

Dr P. Vaduva , Dr L. Bouys , Dr A. Jouinot , Dr A. Vaczlavik , Dr H. Charchar , Dr S. Espiard , Pr P. Kamenicky , Pr V. Marie Christine , Pr M. Kroiss , Dr R. Libe , Pr G. Assié , Pr A. Tabarin , Pr G. Raverot , Pr M. Fragoso , Pr C. Stratakis , Dr B. Ragazzon , Pr J. Bertherat

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Abstract

Objectif

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBS) est la cause la plus fréquente du syndrome de Cushing surrénalien d’origine bilatérale, avec des variants pathogènes des gènes de prédisposition ARMC5 et KDM1A et de PDE11A, fréquemment associé à l’HMBS sans que la causalité ait été formellement établie.

Méthodes

L’ADN leucocytaire de 354 cas index d’HMBS, provenant de 8 centres européens, américain et brésilien, a été séquencé pour ces 3 gènes et le phénotype des patients a été analysé.

Résultats

Dans cette cohorte, 19,2 % des patients présentaient des variants pathogènes d’ARMC5, 2,1 % KDM1A et 11,4 % PDE11A. Les patients porteurs de variants pathogènes d’ARMC5 et KDM1A présentaient un phénotype sévère, comparés aux patients sauvages, avec une augmentation significative du cortisol libre urinaire (CLU) (2,18 et 2,86 vs 0,95 LSN (limite supérieure norme) ; p = 0,004) et du cortisol minuit (338,9 et 432,85 vs 188,97 nmol/L ; p = 0,004) et d’avantage de nodules surrénaliens (10,82 et 6,67 vs 3,45 ; p = 5,94^-7). Les patients avec variants pathogènes de PDE11A avaient un phénotype de sévérité atténuée avec CLU (0,7 vs 1,25 LSN ; p = 0,0002), cortisol minuit (157,81 contre 222,19 nmol/L ; p = 0,016) et nombre de nodules surrénaliens inférieurs (3,46 contre 4,74 ; p = 0,048) aux individus PDE11A sauvages, conférant un rôle modulateur phénotypique à ce gène. Ainsi, une surrénalectomie a été réalisée chez 71 %, 60 % et 37 % des patients avec variants pathogènes de KDM1A, ARMC5 et PDE11A, respectivement.

Discussion

La forte corrélation génotype/phénotype observée dans l’HMBS encourage à un suivi et traitement personnalisé.

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基因改变引导 PBMAH 患者的表型：对 354 例指数病例的研究

目的原发性双侧大结节性肾上腺增生症（PMAMH）是双侧肾上腺库欣综合征最常见的病因，ARMC5 和 KDM1A 易感基因以及 PDE11A 的致病变体经常与 PMAMH 相关，但尚未正式确定因果关系。方法对来自欧洲、美国和巴西 8 个中心的 354 例 HMBS 指数病例的白细胞 DNA 进行了这 3 个基因的测序，并对患者的表型进行了分析。结果在这个队列中，19.2% 的患者有 ARMC5 的致病变异，2.1% 的患者有 KDM1A 的致病变异，11.4% 的患者有 PDE11A 的致病变异。与野生型患者相比，ARMC5 和 KDM1A 致病变体患者的表型更为严重，尿游离皮质醇 (UFC) 显著增加（2.18 和 2.86 与 0.95 ULN（正常值上限）相比，p = 0.004），尿游离皮质醇 (UFC) 也显著增加（2.18 和 2.86 与 0.95 ULN（正常值上限）相比，p = 0.004）；p = 0.004）和午夜皮质醇（338.9 和 432.85 vs 188.97 nmol/L；p = 0.004）显著增加，肾上腺结节增多（10.82 和 6.67 vs 3.45；p = 5.94-7）。与野生型 PDE11A 患者相比，具有致病性 PDE11A 变体的患者在 CLU（0.7 vs. 1.25 ULN；p = 0.0002）、午夜皮质醇（157.81 vs. 222.19 nmol/L；p = 0.016）和肾上腺结节（3.46 vs. 4.74；p = 0.048）方面的严重性表型有所减轻，这表明该基因具有表型调节作用。分别有 71%、60% 和 37% 的 KDM1A、ARMC5 和 PDE11A 致病变异患者接受了肾上腺切除术。

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来源期刊

Annales d'endocrinologie 医学-内分泌学与代谢

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期刊介绍： The Annales d''Endocrinologie, mouthpiece of the French Society of Endocrinology (SFE), publishes reviews, articles and case reports coming from clinical, therapeutic and fundamental research in endocrinology and metabolic diseases. Every year, it carries a position paper by a work-group of French-language endocrinologists, on an endocrine pathology chosen by the Society''s Scientific Committee. The journal is also the organ of the Society''s annual Congress, publishing a summary of the symposia, presentations and posters. "Les Must de l''Endocrinologie" is a special booklet brought out for the Congress, with summary articles that are always very well received. And finally, we publish the high-level instructional courses delivered during the Henri-Pierre Klotz International Endocrinology Days. The Annales is a window on the world, keeping alert clinicians up to date on what is going on in diagnosis and treatment in all the areas of our specialty.