Clinicopathological Characteristics and Outcomes of Colorectal Cancer With Heterogenous Staining of Mismatch Repair Protein.

Abstract

Background: Scant data are available on heterogenous staining of mismatch repair protein in colorectal cancer.

Objective: This study aimed to improve insights into clinicopathologic features and prognosis of colorectal cancer harboring heterogenous mismatch repair protein staining.

Design: A single-center retrospective observational study.

Setting: This study was conducted in a tertiary referral center in China between 2014 and 2018.

Patients: Patients with colorectal cancers with heterogenous staining of mismatch repair protein were included.

Main outcome measures: Clinicopathologic and molecular features and survival outcomes were analyzed.

Results: A total of 151 of 6721 colorectal cancers (2.2%) exhibited heterogenous staining for at least 1 mismatch repair protein, with intraglandular heterogeneity being the most common pattern (89.4%). Heterogenous mutL homolog 1 staining was significantly associated with distant metastasis ( p = 0.03), whereas heterogenous mutS homolog 2 staining was associated with left-sided ( p = 0.03) and earlier pT stage tumors ( p = 0.02). The rates of microsatellite instability-high, K -ras and BRAF mutation were 12.6%, 47.3%, and 3.4%, respectively. Microsatellite instability-high was significantly associated with higher intraglandular mutS homolog 6 heterogeneity frequency ( p < 0.001) and decreased mutS homolog 6 expression level (<27.5%, p = 0.01). BRAF mutation was associated with the coexistence of intraglandular and clonal heterogeneity ( p = 0.003) and decreased PMS1 homolog 2 expression level ( p = 0.01). Multivariable analysis revealed that progression-free survival was significantly associated with tumor stage ( p = 0.003), stroma fraction ( p = 0.004), and heterogenous PMS1 homolog 2 staining ( p = 0.02). Overall survival was linked to tumor stage ( p = 0.006) and BRAF mutation ( p = 0.01).

Limitations: The limitations of this study include the absence of testing for mutL homolog 1 promoter methylation and mismatch repair gene mutations, its retrospective design, and insufficient data related to direct comparison with deficient mismatch repair and proficient mismatch repair colorectal cancer.

Conclusions: Heterogenous mismatch repair protein staining in colorectal cancer exhibits distinct associations with tumor location, stage, microsatellite instability, BRAF mutation, and prognosis. It is recommended to report mutS homolog 6 heterogeneity as it may indicate microsatellite instability-high. See Video Abstract .

Resultados y caractersticas clnicopatolgicas en la tincin heterognea de protenas reparadoras de error de emparejamiento en casos de cncer colorrectal: ANTECEDENTES:Son pocos los datos disponibles sobre la tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal.OBJETIVO:Este estudio tuvo como objetivo el mejorar los conocimientos sobre las características clínico-patológicas y el pronóstico del cáncer colorrectal que alberga tinción heterogénea de proteínas reparadoras del emparejamiento.DISEÑO:Estudio observacional retrospectivo y unicéntrico.ÁMBITO:El presente estudio fué realizado en un centro de referencia terciario en China entre 2014 y 2018.PACIENTES:Se incluyeron cánceres colorrectales con tinción heterogénea de la proteína reparadora de errores de emparejamiento.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADOS:Se analizaron las características clínico-patológicas y moleculares como también los resultados de la sobrevida.RESULTADOS:Un total de 151 de 6721 cánceres colorrectales (2,2%) exhibieron tinción heterogénea para al menos una proteína reparadora de error de emparejamiento, siendo la héterogenicidad intraglandular el patrón más común (89,4%).La tinción heterogénea de MLH1 se asoció significativamente con metástasis a distancia (p = 0,03), mientras que la tinción heterogénea de MSH2 se asoció con tumores del lado izquierdo (p = 0,03) y en casos de estadío pT anterior (p = 0,02). Las tasas de inestabilidad alta de microsatélites, la mutación KRAS y BRAF fueron del 12,6%, 47,3% y 3,4%, respectivamente.La inestabilidad alta de microsatélites se asoció significativamente con una mayor frecuencia de heterogenicidad intraglandular de MSH6 (p <0,001) y una disminución del nivel de expresión de MSH6 (<27,5%) (P = 0,01). La mutación BRAF se asoció con la coexistencia de heterogenicidad intraglandular y clonal (p = 0,003) y una disminución del nivel de expresión de PMS2 (p = 0,01).El análisis multivariable reveló que la sobrevida libre de progresión se asoció significativamente con el estadio del tumor (p = 0,003), la fracción del estroma (p = 0,004) y la tinción heterogénea de PMS2 (p = 0,02). La sobrevida general estuvo relacionada con el estadio del tumor (p = 0,006) y la mutación BRAF (p = 0,01).LIMITACIONES:Las limitaciones del presente estudio incluyen la ausencia de pruebas para la metilación del promotor MLH1 y las mutaciones del gen de reparación de errores de coincidencia. También se incluye el diseño retrospectivo y los datos insuficientes relacionados con la comparación directa de la reparación deficiente de errores de emparejamiento y los casos de cáncer colorrectal competente en la reparación de errores de emparejamiento.CONCLUSIONES:La tinción de proteínas reparadoras de errores de emparejamiento en casos de cáncer colorrectal exhibe asociaciones distintas con la localización y el estadío del tumor, la inestabilidad de los microsatélites, la mutación BRAF y el pronóstico. Se recomienda informar de la heterogenicidad de MSH6, ya que puede indicar una inestabilidad alta de los microsatélites. (Traducción-Dr. Xavier Delgadillo ).