Cent acidoses lactiques graves à la metformine (ALAM) : étude observationnelle régionale monocentrique de Pharmacovigilance 2007–2023

IF 1.8 Q4 TOXICOLOGY
P. Reboul , C. Roux-Marson , V. Pinzani , S. Cariou , O. Moranne , J.Y. Lefranc , A. Lamy , J.C. Boyer
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Abstract

Objectif

Mieux prendre en charge les ALAM graves qui restent sous diagnostiquées, sous déclarées, et redéfinir les indications/contre-indications et le respect des posologies maximales de metformine, chez les patients âgés ou polypathologiques [1].

Méthode

À partir d’un observatoire monocentrique de 100 cas graves d’ALAM déclarés en pharmacovigilance depuis 2007, analyse des données clinicobiologiques, des médicaments associés et dosages de metformine, puis analyse de mortalité immédiate et devenir de la fonction rénale.

Résultats

Sur ces 100 cas, 48 hommes, 52 femmes, de 46 à 88 ans, moyenne 69 ± 11,5 ans.

Médiane d’âge des survivants : 69 ans et pour les décédés : 75 ans.

Au total, 88 % de survie, avec 3 arrêts cardio-respiratoires récupérés, 12 % de décès.

Le dénominateur commun est une association clinicobiologique symptomatique :

*Hypotension sévère, ± collapsus, souvent hypothermie, marbrures, flou visuel, douleurs abdominales, polypnée, parfois détresse respiratoire, arrêt cardio-respiratoire, oligoanurie fréquente.

*Biologie : insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, acidose lactique sévère, pH sanguin très bas. Il est impératif à ce stade d’évoquer le diagnostic et de prélever un dosage initial de metforminémie.

Remarque sur notre série et évolution :

* 83 % des ALAM graves sont vues à des DFG > 30 mL/mn, dont 48 % avec DFG > 60 mL/mn (CKD EPI)

* Contexte favorisant (Triggers) : déshydratation 64 % (vomissements, diarrhée), sous IEC ou ARA2 59 %, sepsis 17 %, IMV 4 %, postopératoire 3 %, coronarographie 2 %, hémorragie 2 %.

* Mortalité de 12 %, finalement basse, grâce à une mise en route précoce de la dialyse.

* Créatininémie de sortie élevée pour les survivants : 181 ± 121 μmol/L + 1 dialysé.

* Sur l’analyse statistique comparative survivants/décédés, on montre :

– l’impact significatif de l’âge sur la survie : mortalité plus élevée chez les plus de 65 ans (10 décès/12) – ceci malgré une posologie réduite de metformine < 2 g/j (décédés) versus les survivants > 2 g/j ;

– l’absence de différence significative pour la lactatémie, la metforminémie.

Discussion

L’ANSM alerte sur les risques d’ALAM grave [1], qui peut être fatale si prise en charge trop tardive [2]. Le mécanisme de l’ALAM est multifactoriel, surtout dû au blocage du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale hépatique et, en situation de défaillance rénale et/ou hépatique ou cardiaque, sur des états de choc ou d’hypovolémie [2]. En toxicologie les metforminémies très élevées > 10 mg/l attestent d’un risque fatal. Nous observons cela dans 80 % des cas de nos dosages, correspondant plus à des ALAM induites (MILA) ou associées (triggers)(MALA), sans MULA [2].

Conclusion

La metformine et ses formes actuelles multiples, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière des ALAM graves en pharmacovigilance. La metforminémie devient incontournable pour définir une ALAM grave, ainsi que l’adaptation posologique stricte selon le DFG et ne pas recommander l’utilisation de la metformine au-delà de 65 ans ou si DFG < 30 mL/mn (CKD EPI).

100 例二甲双胍相关重度乳酸酸中毒 (MALA):2007-2023 年地区性单中心药物警戒观察研究
目的改善对严重 ALAM 的管理,因为该病的诊断率和报告率仍然偏低,并重新定义老年或多病因患者的适应症/禁忌症以及二甲双胍最大剂量的依从性[1]。方法 对 2007 年以来向药物警戒部门报告的 100 例 ALAM 重症病例进行单中心观察,分析临床生物学数据、相关药物和二甲双胍剂量,然后分析即刻死亡率和肾功能。存活者的中位年龄为 69 岁,死亡者的中位年龄为 75 岁。存活率为 88%,其中 3 例心肺骤停,12% 死亡。共同点是症状临床生物学关联:* 严重低血压、± 崩溃、通常体温过低、斑点、视力模糊、腹痛、多气、有时呼吸窘迫、心肺骤停、经常出现少尿。* 生物学:急性肾衰竭、高钾血症、严重乳酸中毒、血液 pH 值极低。在这一阶段,必须提高诊断的可能性,并测量二甲双胍的初始水平。关于我们的系列病例和演变的评论:* 83%的严重 ALAM 患者 GFR 为 30 mL/min,其中 48%的患者 GFR 为 60 mL/min(CKD EPI)* 诱发因素:脱水 64%(呕吐、腹泻)、服用 ACE 抑制剂或 ARB2 59%、败血症 17%、VTE 4%、术后 3%、冠状动脉造影 2%、大出血 2%。* 由于尽早开始透析,死亡率最终降至 12%。* 幸存者出院时肌酐水平较高:181 ± 121 μmol/L + 1 名透析患者。 * 幸存者/死亡者的比较统计分析显示:- 年龄对存活率有显著影响:65 岁以上患者死亡率较高(10 例死亡/12 例),尽管二甲双胍剂量减少为 2 g/d(死亡者),而幸存者为 2 g/d;- 乳酸血症或二甲双胍血症无显著差异。讨论 ANSM警告严重ALAM的风险[1],如果处理过晚,可能会致命[2]。ALAM 的发病机制是多因素的,主要是由于肝线粒体呼吸链复合体 I 受阻,以及在肾和/或肝或心功能衰竭的情况下,休克或低血容量所致[2]。在毒理学中,甲胎蛋白血症的极高浓度(10 毫克/升)预示着致命的风险。我们在 80% 的病例中观察到了这种情况,更多的是诱发 ALAM(MILA)或相关 ALAM(触发因素)(MALA),而没有 MULA [2]。二甲双胍血症是定义严重 ALAM 的关键,根据 GFR 严格调整剂量也很重要,超过 65 岁或 GFR < 30 mL/min(CKD EPI)时,不建议使用二甲双胍。
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