重新审视路径

蛋白质糖基化和糖代谢缺陷会导致先天性糖基化紊乱（CDGs）。N-糖基化的一个关键步骤涉及脂质多立醇，它的磷酸化形式是将糖转移到蛋白质上的载体。以前，人们认为多立醇是由 SRD5A3 酶直接从聚肾上腺素合成的。Wilson 等人现在报告了对这一途径的修正，发现了从多烯醇到多立醇的三步转换。这种转换涉及到另一种酶 DHRSX，它也被发现与 CDGs 有关。这一发现首先源于发现了四名出现 CDG 症状的患者。他们的血清糖蛋白分析显示糖基化异常，全基因组或外显子组测序发现了 DHRSX 基因的错义变异。DHRSX 以前被注释为一种功能不明的 NADPH 依赖性氧化还原酶。在患者身上发现的突变映射到 DHRSX 的 AlphaFold2 模型中预测的 NADP+ 结合位点附近的疏水核心。Wilson 等人发现，DHRSX 在多戊烯醇和 NADP+ 的存在下产生脂质多戊烯醛，SRD5A3 催化多戊烯醛到多利西醛的下一个反应。有趣的是，DHRSX 还能在有 NADPH 存在的情况下催化从多利查尔到多利可醇的最后反应，在体内，涉及 DHRSX 的这两个反应可同时发生，第一个反应使用 NAD+，最后一步使用 NADPH。缺乏 DHRSX 会导致聚肾酚磷酸盐的积累，而聚肾酚磷酸盐是比多立醇磷酸盐更差的底物，从而破坏了糖基转移酶的活性。这项研究说明了对四名 CDG 患者的检查如何揭示了 DHRSX 在将多烯醇代谢为多羟基化合物的过程中独特的双重功能，而多烯醇对 N-糖基化途径的启动至关重要：细胞 187, 3585-3601.e22 (2024)