蛋白尿肾病中的 Krüppel-Like Factor 15 小分子激动剂

背景：荚膜丧失是原发性肾小球疾病（如局灶节段性肾小球硬化症）的主要驱动因素。虽然全身性糖皮质激素仍是治疗这些疾病的初始和主要疗法，但大剂量和长期使用糖皮质激素会产生大量全身毒性反应。Krüppel-Like因子15（KLF15）是一种糖皮质激素反应基因，在细胞应激的情况下对恢复成熟荚膜细胞分化标记和稳定肌动蛋白细胞骨架至关重要。在细胞应激的情况下，诱导 KLF15 可减轻荚膜细胞损伤和肾小球硬化：方法：通过基于细胞的高通量筛选以及随后的结构-活性关系研究，确定了人荚膜细胞中 KLF15 的新型激动剂。接下来，在细胞应激状态下培养的人类荚膜细胞中以及在三种独立的蛋白尿模型（脂多糖、肾毒性血清肾炎、HIV-1 转基因小鼠）中对激动剂进行了测试。通过结合 RNA 测序和分子建模以及实验验证，证明了该激动剂的直接靶点：结果：通过结构-活性关系研究的高通量筛选发现，脲基化合物 BT503 是一种独立于糖皮质激素信号转导的新型 KLF15 激动剂。BT503 在培养的人类荚膜细胞和三个独立的蛋白尿鼠模型中显示出保护作用。随后的分子建模和实验验证表明，BT503 通过直接与 IKKβ 结合来靶向 IKK 复合物，从而抑制典型的 NF-κB 信号传导，进而在细胞应激状态下恢复 KLF15，从而挽救荚膜细胞损失并改善肾损伤：通过在人类荚膜细胞中开发和验证基于细胞的高通量筛选，我们发现了一种新型 KLF15 激动剂，这种激动剂通过直接抑制 IKKβ 激酶的活性，对蛋白尿鼠模型具有治疗作用。