Prenatal cell-free DNA screening for chromosomal aneuploidies after euploid embryo transfer shows high concordance with preimplantation genetic testing for aneuploidy results and low positive predictive values

Abstract

Objective

To evaluate the positive predictive value (PPV) of prenatal cell-free DNA (cfDNA) screening for chromosomal aneuploidies in pregnancies achieved either after single euploid transfer in in vitro fertilization or Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy (PGT-A) cycles or transfer of single untested embryo, and to assess the concordance of prenatal-cfDNA-screening and PGT-A results.

Design

Single center retrospective cohort study.

Setting

Fertility clinic.

Patient(s)

A total of 2,973 prenatal-cfDNA-screening results for the most common trisomies (T13, T18, T21, X, and Y) and microdeletions (1p36, 4p16.3, 5p15.2, 15q11.2, and 22q11.2) from singleton pregnancies allocated into two groups: PGT-A group (n = 1,204) pregnant after single euploid transfer and non-PGT-A group (n = 1769) pregnant after transfer of single untested embryo, between 2016 and 2023.

Intervention(s)

Not applicable.

Main Outcome Measure(s)

The primary outcome measure was the accuracy of prenatal-cfDNA screening. Positive and negative prenatal-cfDNA-screening results and subsequent prenatal or postnatal diagnostic testing were used to classify each positive prenatal-cfDNA-screening result as a true or a false positive. Secondary endpoints were to evaluate the concordance of PGT-A and prenatal-cfDNA-screening results and to assess the differences in the fetal fraction of cfDNA used for prenatal-cfDNA-screening reports between the study groups.

Result(s)

Prenatal-cfDNA screening was performed at a mean 11.3 ± 1.8 weeks gestational age, and yielded results in 99.9% of the patients (0.1% cancellation rate). There was no difference in the fetal fraction between PGT-A tested and not tested pregnancies (9.5% ± 4% vs. 10.3% ± 4%). 13 positive prenatal-cfDNA-screening results (two T21, two X0, four XXX, one XYY, one indeterminate sex, two 22q11 del/dup, and one 15q11.2del) were received for PGT-A group. Only one (22q11 dup) was confirmed with amniocentesis and fetal autopsy, giving a PPV for an abnormal prenatal-cfDNA screening of 7.7%, the rest had results concordant with PGT-A. Sex chromosomes were 100% concordant between prenatal-cfDNA-screening and PGT-A results, giving a 100% PPV for PGT-A for sex chromosomes and 100% negative predictive value for aneuploidies. Positive prenatal-cfDNA-screening results were received for 27 pregnancies from untested embryos (1.5%), follow-up testing was electively performed for 21, and 8 had confirmed the prenatal-cfDNA-screening result, giving a PPV for the non-PGT-A group of 38%.

Conclusion(s)

This study demonstrates that patients undergoing in vitro fertilization/PGT-A and single euploid embryo transfer can reliably do prenatal-cfDNA screening during their first trimester. Fetal fraction in singleton pregnancies after PGT-A tested embryos is not different from pregnancies with untested embryos. Positive predictive value for an abnormal prenatal-cfDNA-screening result after euploid embryo transfer was reassuringly low (7.7%). PGT-A reliably selects against aneuploidy with 100% concordance with fetal sex.

Cribado prenatal de ADN circulante acelular para aneuploidías cromosómicas tras la transferencia de un embrión euploide: alta concordancia con el resultado del test genético preimplantacional para aneuploidías y bajo valor predictivo positivo.

Objetivo

Evaluar el valor predictivo positivo (VPP) del cribado prenatal de ADN circulante acelular (cfDNA) para la detección de aneuploidías cromosómicas en embarazos conseguidos bien tras una transferencia de un solo embrión euploide de fecundación in vitro o tras ciclos de cribado genético de preimplantacional para aneuploidías (PGT-A), bien tras una transferencia de un único embrión no analizado, y evaluar la concordancia entre el cribado prenatal de cfDNA y los resultados del PGT-A.

Diseño

Estudio de cohortes retrospectivo en un único centro.

Entorno

Clínica de fertilidad

Paciente(s)

Un total de 2.973 resultados de cribado prenatal de cfDNA para las trisomías más comunes (T13, T18, T21, X e Y) y microdeleciones (1p36, 4p16.3, 5p15.2, 15q11.2 y 22q11.2) de embarazos únicos distribuidos en dos grupos: grupo PGT-A (n= 1.204) embarazadas tras la transferencia de un único embrión euploide y grupo no PGT-A (n= 1.769) embarazadas tras transferencia de un único embrión no estudiado, entre 2016 y 2023.

Intervención(es)

No aplican

Medida(s) principal de resultado

El objetivo principal fue la medida de resultado principal fue la precisión del cribado prenatal de cfDNA. Se utilizaron los resultados positivos y negativos del cribado prenatal de cfDNA y las posteriores pruebas de diagnóstico prenatal o postnatal para clasificar cada resultado positivo del cribado prenatal de cfDNA como verdadero o falso positivo. Los objetivos secundarios fueron evaluar la concordancia de los resultados del PGT-A y del cribado prenatal del cfDNA y evaluar las diferencias en la fracción fetal del cfADN utilizada para los informes del cribado prenatal del cfDNA entre los grupos de estudio.

Resultado(s)

El cribado prenatal de cfDNA se realizó a una edad gestacional media de 11.3 ±1.8 semanas, y dio resultados en el 99.9% de las pacientes (tasa de cancelación del 0.1%). No hubo diferencias en la fracción fetal entre los embarazos con y sin PGT-A (9.5% ± 4% frente a 10.3% ± 4%). En el grupo PGT-A se recibieron 13 resultados positivos del cribado prenatal de cfDNA (dos T21, dos X0, cuatro XXX, uno XYY, uno de sexo indeterminado, dos 22q11 del/dup y uno 15q11.2del). Solo uno (22q11 dup) se confirmó mediante amniocentesis y autopsia fetal, lo que arrojó un VPP para un cribado prenatal de cfDNA anormal del 7.7%; el resto obtuvieron resultados concordantes con el PGT-A. Los cromosomas sexuales concordaron al 100% entre los resultados del cribado prenatal de cfDNA y los del PGT-A, lo que dio un VPP del 100% al PGT-A para los cromosomas sexuales y un valor predictivo negativo del 100% para aneuploidías. Se recibieron resultados positivos del cribado prenatal de cfDNA en 27 embarazos de embriones no sometidos a pruebas (1.5%), se realizaron pruebas de seguimiento electivas en 21 y 8 confirmaron el resultado del cribado prenatal de cfDNA, lo que arrojó un VPP del 38% para el grupo sin PGT-A.

Conclusión(es)

Este estudio demuestra que las pacientes sometidas a fecundación in vitro/PGT-A y transferencia única de embrión euploide pueden someterse de forma fiable a un cribado prenatal de cfDNA durante el primer trimestre. La fracción fetal en embarazos únicos con embriones analizados mediante PGT-A no difiere de la de embarazos con embriones no analizados. El valor predictivo positivo de un resultado anormal del cribado prenatal de cfDNA tras la transferencia de embriones diploides fue tranquilizadoramente bajo (7l7%). El PGT-A selecciona de forma fiable la aneuploidía con una concordancia del 100% con el sexo fetal.