Émulation d’un essai clinique comparant les corticoïdes versus les corticoïdes plus le cyclophosphamide au cours de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite sévère

Abstract

Introduction

La prise en charge thérapeutique de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) est guidée par la présence ou non de facteurs de mauvais pronostic, évaluée par le Five Factor Score (FFS). Le traitement repose sur les corticoïdes seuls pour les GEPA sans facteur de mauvais pronostic (FFS = 0) et sur l’association de corticoïdes et de cyclophosphamide pour les GEPA avec au moins un facteur de mauvais pronostic (FFS supérieur ou égal à 1). Cette stratégie repose sur les données de l’essai CHUSPAN publié en 2007 qui avait comparé 6 versus 12 perfusions de cyclophosphamide, et non pas versus la corticothérapie seule. Récemment, l’étude CHUSPAN2 a montré l’absence de bénéfice de l’adjonction d’un immunosuppresseur, l’azathioprine, aux corticoïdes dans le traitement des GEPA sans facteur de mauvais pronostic (FFS = 0). À ce jour, aucune étude n’a comparé l’efficacité d’un traitement par corticoïdes seuls à l’association des corticoïdes et d’un immunosuppresseur au cours des GEPA sévères (FFS >0). L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité des corticoïdes seuls (« GC ») à l’association corticoïdes et cyclophosphamide (« GC + CYC ») dans les GEPA avec un FFS >0.

Matériels et méthodes

Nous avons émulé un essai clinique à partir d’une étude rétrospective multicentrique européenne coordonnée par le Groupe Européen d’étude des GEPA et le Groupe Français d’étude des Vascularites (GFEV). Nous avons inclus les patients ayant une GEPA diagnostiquée entre 1985 et 2018 dans l’un des 15 centres tertiaires participants à travers l’Europe (en France, Allemagne, Italie et au Royaume-Uni), remplissant les critères ACR 1990 ou ceux de l’étude MIRRA de 2017, avec un FFS au diagnostic supérieur ou égal à 1 et traités lors de leur première poussée de la maladie par « GC » ou « GC + CYC ». Le critère de jugement principal de l’efficacité du traitement était la survie sans rechute. Les critères de jugement secondaires étaient : (i) la survie sans rechute sévère, (ii) la survie globale, (iii) le taux de manifestations ORL ou asthmatique corticodépendantes à 24 mois. Les analyses étaient réalisées à l’aide des modèles de Cox et de régression logistique. Nous avons utilisé la méthode du score de propension afin d’ajuster les analyses sur des possibles facteurs confondants : les patients étaient pondérés par l’inverse du score de propension. Les variables utilisées pour calculer le score de propension étaient celles identifiées dans un travail précédent du Groupe européen d’étude des GEPA et du GFEV comme prédictifs de rechute de GEPA, ainsi que le sexe du patient.

Résultats

Nous avons inclus 207 patients dont 109 hommes (47 %), avec un âge médian de 53 ans (IQR 41–63). Les principales manifestations au diagnostic de la GEPA étaient : un asthme (99 %), une atteinte ORL (78 %), une atteinte cardiaque (64 %), une neuropathie périphérique (61 %). Le taux médian d’éosinophiles sanguins était de 5,0 G/L (IQR 2,5–10,5). Soixante-dix patients (36 %) avaient des ANCA de spécificité anti-MPO. Le score d’activité (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) médian était de 19 (IQR 13–26). Cinquante-trois patients (26 %) étaient traités par « GC » et 154 (74 %) par « GC + CYC ».

Après pondération par l’inverse du score de propension, la survie sans rechute était significativement meilleure dans le groupe « GC + CYC » que dans le groupe « GC » (hazard ratio [HR] 0,54 [IC 95 % 0,30–0,94] ; p = 0,03). La survie sans rechute sévère et la survie globale n’étaient pas différentes entre le groupe « GC + CYC » et le groupe « GC » (HR 0,71 [IC 95 % 0,35–1,44 ; p = 0,35] pour le risque de rechute sévère et HR 1,18 [IC 95 % 0,41–3,44 ; p = 0,75] pour la survie globale). Enfin, le taux de manifestations ORL ou asthmatiques corticodépendantes à 24 mois était significativement moins important dans le groupe « GC + CYC » que dans le groupe « GC » (odds ratio 0,65 [IC 95 % 0,54–0,79]).

Conclusion

Le traitement par corticoïdes et cyclophosphamide diminue le risque de rechute et de manifestations ORL ou asthmatiques corticodépendantes comparativement à un traitement par corticoïdes seuls. Ces résultats renforcent la validité des recommandations actuelles sur l’intérêt d’associer un immunosuppresseur aux corticoïdes au cours des GEPA ayant au moins un facteur de mauvais pronostic.