近端小管中的脂肪分解刺激脂蛋白受体、BMP-SMAD 信号传导与肾脏疾病

背景：溶脂刺激脂蛋白受体（LSR）是一种单通道膜蛋白，在上皮细胞和内皮细胞的三细胞紧密连接组织中发挥重要作用，但其在肾脏生理和疾病发展中的功能仍不清楚：方法：产生条件性Lsr缺失小鼠，并对其进行分析，以研究LSR在近端肾小管中的功能。以单侧缺血再灌注为损伤模型，研究LSR在急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）进展中的作用。采用全转录组RNA测序、免疫荧光、双荧光素酶报告基因检测、共免疫沉淀、RNA免疫沉淀以及腺相关病毒介导的基因过表达和敲除等方法进行了详细的机理分析：结果：在肾脏中发现了 LSR 的核定位。结果：LSR在肾脏中的核定位被发现。近端肾小管特异性Lsr基因敲除小鼠在单侧缺血再灌注损伤中的肾损伤和纤维化程度比野生型小鼠轻。LSR缺失导致Chrdl1下调和近端小管BMP-SMAD信号激活。用 CHRDL1 治疗可抵消 LSR 缺失对单侧缺血损伤肾脏的保护作用。此外，全身给药 Chrdl1 shRNA 可减轻损伤诱导的肾脏纤维化。LSR与近端肾小管细胞核中的14-3-3θ形成复合物，从而减少了人类抗原R与14-3-3θ之间的相互作用，进而导致未结合的人类抗原R转位到细胞质中。缺乏 LSR 会促进 14-3-3θ 与人类抗原 R 的结合，从而可能导致细胞质中人类抗原 R 水平的降低。人类抗原R水平的降低损害了Chrdl1 mRNA的稳定性，随后导致BMP-SMAD信号的激活：结论：在近端肾小管中缺失 LSR 会降低 Chrdl1 对 BMP-SMAD 信号的激活作用，从而改善肾脏疾病。