Effet abscopal après radiothérapie interne vectorisée dans le mélanome métastatique : études précliniques dans un nouveau modèle murin double tumeur

Abstract

La molécule 131I-ICF01012, ciblant la mélanine intra- et extracellulaire, a été développée pour la radiothérapie interne vectorisée (RIV) du mélanome métastatique. Des résultats précliniques prometteurs de diminution de croissance tumorale et de survie ont conduit à un essai clinique de phase 1 en cours (NCT03784625). Cependant, une des limites de son utilisation est sa capacité à cibler uniquement les métastases pigmentées ; or, chez un même patient, des métastases pigmentées et non pigmentées peuvent coexister. L’effet abscopal est un phénomène immunologique décrit après radiothérapie externe et se traduisant par la régression de métastases situées à distance de la tumeur cible irradiée. Cet effet, bien que suspecté, n’a jamais été démontré pour la RIV, mais s’il existe un effet abscopal induit par l’utilisation d’131I-ICF01012, il pourrait permettre la destruction immunologique des métastases non pigmentées. Des études préliminaires ayant montré la libération de Damage Molecular Patterns et le recrutement des lymphocytes T CD8+ après RIV avec 131I-ICF01012, sous-tendent l’existence d’un effet abscopal. Dans cette étude, nous cherchons à mettre en évidence cet éventuel effet abscopal, ainsi que d’étudier les mécanismes immunologiques liés à cet effet dans un nouveau modèle murin double tumeurs pigmentées et non pigmentées après traitement par 131I-ICF01012. Ce modèle permet de transposer les observations cliniques dans un modèle préclinique. Nous avons mis au point un modèle murin C57BL6/J double tumeur avec une tumeur pigmentée (B16-OVA) et l’autre non pigmentée (B16-OVAmTYR-/-). Deux modèles mono-tumeurs (B16-OVA ou B16-OVAmTYR-/-) servent de contrôles. Après caractérisation de la croissance tumorale et de la pigmentation, des imageries SPECT/CT et des études de biodistribution ont confirmé l’accumulation d’131I-ICF01012 dans la tumeur pigmentée et une absence de captation dans la tumeur non pigmentée. Pour le modèle murin double tumeur, la survie médiane a été augmentée dans le groupe RIV (21,5 vs 25,0 ; p = 0,0289). 131I-ICF01012 a diminué significativement le volume de la tumeur non pigmentée au jour 19 post-inoculation, suggérant la survenue d’un effet abscopal 9 jours après injection. Des études moléculaires (immunofluorescence et transcriptomique) sont en cours pour caractériser les mécanismes immunologiques mis en place. Ce travail présente la première mise en évidence préclinique d’un effet abscopal induit par la RIV dans le mélanome.