Доказательство стереоспецифичности цитопротекторного и антидепрессантоподобного действия ГТС-301, димерного дипептидного миметика нейротрофина-3

Abstract

Ранее нами на основе β-изгиба 4-й петли нейротрофина-3 был сконструирован и синтезирован его миметик, гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-аспарагинил-L-аспарагина) (ГТС-301LL), проявивший свойства полноразмерного нейротрофина. ГТС-301LL активировал TrkC и TrkB рецепторы, обладал защитным действием на клетках HT22 в условиях окислительного стресса в концентрациях 10–5 – 10–12 М и антидепрессантоподобной активностью в тесте вынужденного плавания на мышах в дозах 10 – 40 мг/кг внутрибрюшинно. Для выявления стереоспецифичности эффектов ГТС-301 в настоящей работе синтезированы его LD-, DL- и DD-стереоизомеры и изучены их цитопротекторные и антидепрессантоподобные свойства в тех же условиях, что и для ГТС-301LL. Установлено, что оба вида активности исчезали при переходе от LL- к DL- и DD-стереоизомерам и сохранялись при переходе к LD-стереоизомеру. Таким образом, установлена стереоспецифичность фармакологических эффектов ГТС-301 по N-концевому остатку аспарагина, что свидетельствует о его ключевой роли во взаимодействии с рецептором.