Intégration des données histo-pathologiques, biochimiques et génomiques dans le diagnostic des mitochondrio-pathies

Q3 Medicine

Morphologie Pub Date : 2023-11-17 DOI:10.1016/j.morpho.2023.100623

Aurélien Trimouille , Sarah Courtois , Chloé Angelini , Nivea Dias Amoedo , Christelle Durand , Armelle Courreges , Isabelle Coupry , Cyril Goizet , Rodrigue Rossignol , Didier Lacombe , Annie Laquerriere , Caroline Espil , Audrey Bidet , Sophie Berenguer , Marie-Laure Martin-Négrier

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Abstract

Les mitochondriopathies sont des maladies cliniquement hétérogènes ayant pour cause des mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt), ou des gènes mitochondriaux de l’ADN nucléaire. Si les analyses par séquençage haut-débit (NGS) permettent d’obtenir l’intégralité du génome des patients atteints, l’interprétation de ces données reste très complexe, notamment pour les pathologies peu ou pas décrites. L’intégration des données histo-pathologiques, biochimiques ou d’analyses fonctionnelles est donc indispensable pour aboutir au diagnostic. Nous présentons ici 3 cas pour lesquelles cette analyse multi-disciplinaire a été nécessaire.

Une patiente de 34 ans est adressée pour syndrome tétrapyramidal, ataxie, et atteinte cognitive. L’IRM cérébrale retrouve une accumulation de fer dans les noyaux lenticulaires et la substance noire faisant suspecter une NBIA. Une biopsie musculaire montre néanmoins des anomalies mitochondriales en faveur du diagnostic de mitochondriopathie. Le séquençage de l’ADNmt retrouve une mutation non décrite du gène MT-CO2, dont la pathogénicité a été confirmée par étude enzymatique, Western-blot, et modélisation 3D de la protéine.

Un patient de 13 ans est pris en charge pour déficience intellectuelle modérée et atrophie optique. Un séquençage d’exome retrouve deux variants probablement délétère de SFXN4, pathologie pour laquelle seuls 2 autres patients ont été décrits. Une biopsie musculaire met en évidence des anomalies du réseau mitochondrial, et une étude enzymatique montre un déficit de l’activité de la chaîne respiratoire, permettant de confirmer le diagnostic. Un myelogramme permet également de préciser l’atteinte hématologique de cette maladie.

Un fœtus interrompu à 24SA pour agénésie du corps calleux et anomalies de la gyration a fait l’objet d’un séquençage du génome complet. Celui-ci a retrouvé la présence de 2 variants probablement pathogènes du gène NDUFAF5, responsable d’une mitochondriopathie décrite chez 15 patients uniquement en postnatal. L’examen neuropathologique a permis de préciser les anomalies cérébrales connues dans cette pathologie. Ce résultat a permis de réaliser un DPN pour une nouvelle grossesse, retrouvant une récidive chez ce second fœtus.

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将组织病理学、生化和基因组数据纳入线粒体疾病的诊断

线粒体病是临床上由线粒体dna (mtdna)或核dna线粒体基因突变引起的异质性疾病。虽然高通量测序(NGS)分析可以获得患者的整个基因组，但对这些数据的解释仍然非常复杂，特别是对于很少或没有描述的疾病。因此，整合组织病理学、生化或功能分析数据对诊断至关重要。我们在这里提出三个需要多学科分析的案例。一名34岁的患者患有四系综合征、共济失调和认知障碍。脑核磁共振成像发现铁在透镜状核和黑色物质中积累，使人怀疑NBIA。然而，肌肉活检显示线粒体异常有利于线粒体病的诊断。mtdna测序发现了一个未被描述的MT-CO2基因突变，其致病性已通过酶学研究、Western-blot和蛋白质的3D建模得到证实。一名13岁的患者因中度智力障碍和视神经萎缩而接受治疗。外显子组测序发现了两种可能有害的SFXN4变异，这种病理只有另外两名患者被描述。肌肉活检显示线粒体网络异常，酶学研究显示呼吸链活动不足，从而证实诊断。骨髓造影也有助于确定这种疾病的血液学影响。对24SA时因胼胝体发育不良和旋回异常而中断的胎儿进行了全基因组测序。他发现了NDUFAF5基因的两种可能致病性变异，这两种变异导致了仅在产后15例患者中描述的线粒体病。神经病理学检查确定了这种病理中已知的大脑异常。这一结果使我们能够为再次怀孕做pnd，并在第二个胎儿中发现复发。

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Morphologie Medicine-Anatomy

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