Traitement des infections dues à entérobactéries productrices de carbapénèmases

Abstract

Les entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC) émergent actuellement au niveau mondial. Les principales β-lactamases sont les enzymes de classe A (ex. KPC), les métallo-β-lactamases ou MBL (ex. NBM, VIM) et les oxacillinases (ex. OXA-48). Ces infections sont associées à une morbi-mortalité et des coûts élevés et posent des problèmes majeurs de traitement du fait d’un nombre limité d’alternatives thérapeutiques. Seules quelques études cliniques de taille limitée et souvent rétrospectives sont disponibles, principalement sur les infections à Klebsiella pneumoniae KPC, alors que des données in vitro et animales sont plus nombreuses. Dans certains cas, des β-lactamines peuvent être utilisées, comme les carbapénèmes (si CMI ≤ 8 mg/L et en perfusion prolongée), l’aztréonam (si EPC MBL) ou la ceftazidime (si EPC OXA-48). Une association de carbapénèmes semble aussi être intéressante, au sein de laquelle l’ertapénème sert de « substrat suicide ». Les polymyxines et la tigécycline (avec une dose de charge et à fortes posologies) sont des antibiotiques à prendre en compte en association. Les aminosides (notamment la gentamicine) en monothérapie apparaissent l’option de choix pour le traitement des infections urinaires. La fosfomycine peut être utilisée en association mais l’émergence de mutants résistants sous traitement est à craindre. Pour le traitement des infections sévères (bactériémies et pneumonies), l’association d’antibiotiques est la règle avec un risque d’échec clinique et de mortalité significativement inférieur à la monothérapie dans la majorité des études. Les principales associations sont polymyxines-carbapénèmes, tigécycline-carbapénèmes et polymyxines-tigécycline, en sachant que les associations contenant un carbapénème (si CMI ≤ 8 mg/L) doivent être privilégiées.

Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) are becoming an emerging concern worldwide. The main β-lactamases are represented by class A enzymes (e.g. KPC), metallo-β-lactamases or MBL (e.g. NDM, VIM) and oxacillinases (e.g. OXA-48). These infections are associated with high morbidity, mortality and costs while they are difficult to treat since only a small number of therapeutic options are available. Only a few clinical studies, often size-limited and retrospective, have been conducted mainly on infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae whereas there are more in vitro and animal data. In some cases, β-lactams can be used, such as carbapenems (if MIC ≤ 8 mg/L and by prolonged infusion), aztreonam (if MBL-producing CPE) or ceftazidime (if OXA-48-producing CPE). A double-carbapenem regimen also seems to be promising, with ertapenem acting as a “suicide substrate”. Polymyxins and tigecyline (with a loading dose and high dosages) are possible alternatives in combination. Aminoglycosides (especially gentamicin) in monotherapy are choice options for the treatment of urinary tract infections. Fosfomycin may be used in combination but there is a risk of emergence of resistant mutants during therapy. For the treatment of severe infections (bacteremia and pneumonia), combination therapy should be used since risks of clinical failure and mortality are significantly lower than with monotherapies in the majority of studies. The most frequent combinations are polymyxins-carbapenems, tigecycline-carbapenems and polymyxins-tigecycline, knowing that carbapenem-based regimens (if MIC ≤ 8 mg/L) must be favored.