Nekroptozis: Serebral ve Miyokardiyal İskemi/Reperfüzyon Hasarı için Terapötik bir Hedef midir?

Abstract

Programlı bir hücre ölümü olan nekroptozun, iskemi/reperfüzyon (İ/R) hasarına olan katkısını ve kesin önemini tanımlamak için kapsamlı araştırma çalışmaları yürütülmüştür. Bu hücre hasarı süreci, serebral iskemik inme ve miyokard infarktüsünün patofizyolojisinde kritik bir rol oynamaktadır. Böylece, reseptörle etkileşen protein kinazları (RIP1 ve RIP3) ve karışık soy kinaz alanı benzeri psödokinazı (MLKL) içeren nekroptozun kanonik sinyal yolunun bileşenlerinin modülasyonunun nöroprotektif ve kardiyoprotektif etkiler ortaya çıkardığı belgelenmiştir. Bu koruyucu etkiler, infarkt boyutunun küçülmesi ve nörolojik defisitlerin, miyokardiyal disfonksiyonun ve olumsuz kardiyak yeniden şekillenmenin hafifletilmesi ile kanıtlanmaktadır. Son zamanlarda, serebral ve miyokardiyal İ/R hasarında nekroptozun RIPK1-RIPK3-MLKL kanonik moleküler sinyalizasyonuna ek olarak, RIPK3'ün kalmodulin bağımlı protein kinaz IIδ (CaMKIIδ), fosfogliserat mutaz 5 (PGAM5), dynamin-related protein 1 (Drp-1), apoptozu indükleyen faktör (AİF), ksantin oksidaz (XO) ve ölümle ilişkili protein (DAXX) gibi aşağı akış molekülleri etkilediği gösterilerek nekroptozun kanonik olmayan yolları tanımlanmıştır. Bu derlemede serebral ve miyokardiyal İ/R hasarında nekroptozun rolü ve nekroptozu baskılayan farmakolojik ajanların ve genetik modifikasyonların bu hasar üzerine terapötik etkileri ile ilgili in vitro ve in vivo deneysel modellerden elde edilen kanıtlar özetlenmekte ve tartışılmaktadır.