Cell子刊 | 靶向药如何“弄巧成拙”？四川大学毕锋/徐焕基揭示索托拉西布竟将靶点变成耐药“帮凶”，联合用药可破局

该研究揭示了KRASG12C抑制剂索托拉西布耐药的新机制。背景方面，索托拉西布虽为KRASG12C突变肿瘤带来突破性治疗，但患者常在数月内耐药，MAPK通路再激活是核心驱动因素，具体机制未明。研究目的上，四川大学团队旨在阐明索托拉西布耐药的分子机制并探索联合用药策略。结论发现，索托拉西布处理后MAPK再激活不依赖RAS活性，而是由结合药物的KRASG12C（soto-KRASG12C）蓄积驱动，其与DHX9结合并滞留于细胞质，从而激活RAC1-PAK1信号轴重新激活MAPK通路。联合使用SOS1抑制剂或DHX9抑制剂可显著提升抗肿瘤疗效。该研究为克服索托拉西布耐药提供了新策略。